Un antidepresivo se muestra prometedor para el tratamiento de tumores cerebrales

El glioblastoma es un tumor recebral particularmente agresivo que, por el momento, no tiene cura. Los oncólogos pueden prolongar la esperanza de vida de los pacientes mediante operaciones, radioterapia, quimioterapia o intervenciones quirúrgicas. Sin embargo, la mitad de ellos mueren en los doce meses siguientes al diagnóstico. El glioblastoma es el cáncer cerebral primario más mortal, con opciones de tratamiento limitadas, determinado por programas de desarrollo heterogéneos, factores genéticos y microambientes tumorales. 

A pesar de una mayor comprensión de esta heterogeneidad, el agente alquilante vortioxetina que prolonga la supervivencia media de 12 meses a 15 meses, sigue siendo el único fármaco de primera línea aprobado para el glioblastoma, como documenta un estudio de ‘New Journal of Medicine’. 

Necesidad clínica urgente

Las terapias dirigidas han sido en gran medida infructuosas, en parte debido a la barrera hematoencefálica (BHE) que limita la accesibilidad al tumor, la presencia de células madre de glioblastoma (CMG) resistentes al tratamiento y la falta de sistemas modelo de pacientes clínicamente predictivos. Abordar sistemáticamente estos obstáculos terapéuticos es una necesidad clínica urgente.

Un paradigma emergente es considerar la neurobiología del glioblastoma, incluidas las características de las células madre que se asemejan al desarrollo neuronal, la integración sináptica de las células cancerosas en los circuitos neuronales y  a modulación de neurotransmisores específicos u otras vías secretoras en el TME. Estos aspectos neuronales del glioblastoma ofrecen vulnerabilidades clínicamente procesables que pueden ser abordadas farmacológicamente mediante la reutilización de fármacos "neuroactivos" (NAD) aprobados, diseñados para cruzar la BHE y prescritos rutinariamente para otras indicaciones neurológicas. Estudios recientes y muy interesantes han informado sobre la modulación extrínseca del tumor a través de la interfaz cerebro-glioma, así como sobre el papel inesperado de ciertas vías metabólicas y de células madre en los gliomas que pueden ser objeto de tratamiento con NAD específicos. 

Sin embargo, para la gran mayoría de los NAD, su actividad anticancerígena no se ha probado en cohortes prospectivas de pacientes con glioblastoma, y ​​los objetivos del NAD intrínseco del tumor siguen sin estar completamente mapeados. Por lo tanto, se necesita una evaluación preclínica sistemática de las vulnerabilidades neuroterapéuticas del glioblastoma y las oportunidades de tratamiento personalizado.

Es difícil encontrar medicamentos eficaces contra los tumores cerebrales, ya que muchos de ellos no consiguen atravesar la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro, lo que limita la variedad de tratamientos posibles. Por ello, los neurooncólogos llevan tiempo buscando intensamente mejores medicamentos que puedan llegar al cerebro y eliminar el tumor.

Los investigadoreis, dirigidos por el profesor de la Berend Snijder, de la Universidd de Zurich han descubierto una sustancia que, al menos en el laboratorio, combate eficazmente los glioblastomas: se trata de un antidepresivo llamado vortioxetina. Los científicos saben que este fármaco económico, que ya ha sido aprobado por organismos como la FDA estadounidense y Swissmedic, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.

El investigador postdoctoral de Snijder y autor principal del estudio, Sohyon Lee, lo descubrió mediante farmacoscopia, una plataforma de detección especial que los investigadores han desarrollado en la ETH de Zúrich en los últimos años. Los resultados del estudio se publicaron recientemente en la revista Nature Medicine . En este estudio, los investigadores de la ETH de Zúrich trabajaron en estrecha colaboración con colegas de varios hospitales, en particular con el grupo de los neurólogos Michael Weller y Tobias Weiss en el Hospital Universitario de Zúrich (USZ).

Gracias a la farmacoscopia, los investigadores de la ETH de Zúrich pueden probar simultáneamente cientos de sustancias activas en células vivas de tejido canceroso humano. Su estudio se centró principalmente en sustancias neuroactivas que atraviesan la barrera hematoencefálica, como antidepresivos, medicamentos para el párkinson y antipsicóticos. En total, el equipo de investigación probó hasta 130 agentes diferentes en tejido tumoral de 40 pacientes.

Para determinar qué sustancias actúan sobre las células cancerosas, los investigadores utilizaron técnicas de imagen y análisis informático. Hasta ahora, Snijder y su equipo habían utilizado la plataforma farmacológica únicamente para analizar el cáncer de sangre (ver ETH News) y habían derivado de ello opciones de tratamiento. Los glioblastomas son los primeros tumores sólidos que han estudiado sistemáticamente con este método con el objetivo de utilizar medicamentos existentes para nuevos fines.

A los dos días

Para la prueba, Lee analizó tejido canceroso fresco de pacientes que habían sido sometidos recientemente a una operación en el Hospital Universitario de Zúrich. Los investigadores de la ETH de Zúrich procesaron este tejido en el laboratorio y lo analizaron en la plataforma de farmacoscopia. Dos días después, los investigadores obtuvieron resultados que mostraban qué agentes funcionaban sobre las células cancerosas y cuáles no.

Los resultados demostraron que algunos de los antidepresivos estudiados, aunque no todos, resultaron inesperadamente eficaces contra las células tumorales. Estos fármacos funcionaron especialmente bien cuando desencadenaron rápidamente una cascada de señalización, que es importante para las células progenitoras neuronales, pero que también suprime la división celular. La vortioxetina resultó ser el antidepresivo más eficaz.

Los investigadores de la ETH de Zúrich también han probado con un modelo informático más de un millón de sustancias para comprobar su eficacia contra los glioblastomas. Han descubierto que la cascada de señalización conjunta de las neuronas y las células cancerosas desempeña un papel decisivo y explica por qué algunos fármacos neuroactivos funcionan y otros no.

En el último paso, los investigadores del Hospital Universitario de Zúrich probaron la vortioxetina en ratones con glioblastoma. El fármaco también demostró una buena eficacia en estos ensayos, especialmente en combinación con el tratamiento estándar actual.

El grupo de investigadores de la ETH de Zúrich y de la USZ está preparando dos ensayos clínicos. En uno de ellos, los pacientes con glioblastoma recibirán vortioxetina además del tratamiento estándar (cirugía, quimioterapia, radioterapia). En el otro, los pacientes recibirán una selección de fármacos personalizada, que los investigadores determinarán para cada individuo mediante la plataforma de farmacoscopia.dIS

Disponible y rentable

"La ventaja de la vortioxetina es que es segura y muy rentable", afirma Michael Weller, catedrático del Hospital Universitario de Zúrich, director del Departamento de Neurología y coautor del estudio publicado en Nature Medicine . "Como el fármaco ya ha sido aprobado, no tiene que pasar por un procedimiento de aprobación complejo y pronto podría complementar la terapia estándar para este tumor cerebral mortal". Espera que los oncólogos puedan utilizarlo pronto.

Sin embargo, advierte a los pacientes y a sus familiares que no deben adquirir vortioxetina ellos mismos ni tomarla sin supervisión médica. "Todavía no sabemos si el fármaco funciona en humanos ni qué dosis es necesaria para combatir el tumor, por lo que son necesarios ensayos clínicos. La automedicación supondría un riesgo incalculable".

Snijder también advierte contra la prisa en utilizar este antidepresivo en los glioblastomas: "Hasta ahora sólo se ha demostrado su eficacia en cultivos celulares y en ratones".

No obstante, cree que este estudio ha dado un resultado ideal: "Hemos empezado con este terrible tumor y hemos descubierto fármacos que luchan contra él. Hemos demostrado cómo y por qué funcionan y pronto podremos probarlos en pacientes". Si la vortioxetina resulta eficaz, será la primera vez en las últimas décadas que se descubre un principio que funciome