Llega un fármaco prometedor contra el alzhéimer

Los alimentos y bebidas ricos en flavonoides podrían reducir el riesgo de demencia

Fue en 2018 cuando se estimó que el coste social global de la demencia fue de 1 billón de dólares estadounidenses y se prevé que aumente a 2 billones de dólares estadounidenses en 2030, según un estudio de 'Alzheimer's & Dementia'

Este hecho resalta la necesidad apremiante de desarrollar tratamientos que modifiquen la enfermedad y, en los últimos años, las terapias que eliminan los agregados de proteínas patológicas parecen prometedoras. 

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la acumulación de placas extracelulares compuestas de péptido β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT) de proteína Tau hiperfosforilada. Los agregados proteicos son dañinos para las células, y los oligómeros más pequeños suelen considerarse las formas más neurotóxicas tanto de Aβ como de Tau, como detalla un estudio de 'Journal of Biological Chemistry' 

En los últimos años, ha habido un gran interés en las terapias modificadoras de la enfermedad centradas en Tau. Ahora, y por primera vez, los científicos han desarrollado un fármaco que actúa sobre los dos principales puntos críticos que promueven la agregación de la proteína Tau en el cerebro, un factor clave en la neurodegeneración. El fármaco, un inhibidor de péptidos llamado RI-AG03, fue eficaz para prevenir la acumulación de proteínas Tau tanto en estudios de laboratorio como en moscas de la fruta.

La investigación, publicada también 'Alzheimer's & Dementia', fue dirigida por la Universidad de Lancaster en colaboración con la Universidad de Southampton, la Universidad de Nottingham Trent, (ambas tres en Reino Unido), el Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio y el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern (EEUU).

El desarrollo del fármaco 

El artículo describe cómo el Dr. Dr. Anthony Aggidis, desarrolló por primera vez RI-AG03 en el laboratorio del Profesor Allsop, utilizando biología computacional donde fue probado en placas de laboratorio.

Dr. Anthony Aggidis

El autor principal, el Dr. Anthony Aggidis, ex investigador postdoctoral asociado en la Universidad de Lancaster e investigador visitante en la Universidad de Southampton, ha declarado a este diario: "Nuestra investigación representa un paso importante hacia la creación de tratamientos que puedan prevenir la progresión de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer. Al centrarse en ambas áreas clave de la proteína Tau, este enfoque único podría ayudar a abordar el creciente impacto de la demencia en la sociedad, proporcionando una nueva opción muy necesaria para tratar estas enfermedades devastadoras".

Un paso hacia delante 

Las proteínas Tau desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la estructura y la función de las neuronas (células cerebrales). "Pero en la enfermedad de Alzheimer, estas proteínas funcionan mal y se aglutinan para formar fibrillas largas y retorcidas. Y su aglutinación es tóxica para el cerebro y mata las células cerebrales, lo que provoca pérdida de memoria y deterioro del pensamiento. Por primera vez, tenemos un fármaco que es eficaz para actuar sobre las dos regiones clave de esta proteína que son responsables de la aglutinación, aclara el investigador. 

A medida que las fibrillas se acumulan, crean lo que se denomina ovillos neurofibrilares: masas de proteínas Tau retorcidas que obstruyen las neuronas, impidiéndoles recibir los nutrientes y las señales que necesitan para sobrevivir.

A medida que mueren más neuronas, la memoria, el pensamiento y el comportamiento se deterioran cada vez más, lo que conduce al deterioro cognitivo que se observa en el alzhéimer.

En la enfermedad de Alzheimer, hay una proteína en el cerebro que funciona mal al aglutinarse. Esta aglutinación es tóxica para el cerebro y mata las células cerebrales, lo que provoca pérdida de memoria y deterioro del pensamiento. Por primera vez, tenemos un fármaco que es eficaz para actuar sobre las dos regiones clave de esta proteína que son responsables de la aglutinación.

Existen dos 'puntos calientes' específicos de la proteína Tau donde tiende a producirse esta aglutinación. Si bien los tratamientos actuales se dirigen a uno u otro de estos puntos calientes, RI-AG03 se dirige exclusivamente a ambos y los bloquea.

Amritpal Mudher, profesor de neurociencia en la Universidad de Southampton, ha afirmado: "Hay dos regiones de la proteína Tau que actúan como una cremallera para permitir que se agrupe. Por primera vez, tenemos un fármaco que es eficaz para inhibir ambas regiones. Este mecanismo de doble acción es importante porque actúa sobre los dos dominios que estimulan la agregación de Tau, lo que podría allanar el camino para tratamientos más eficaces para enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer".

El enfoque basado en péptidos también es más específico que los tratamientos actuales, lo que lo hace potencialmente más seguro y con menos efectos secundarios.

El Dr. Aggidis ha asegurado: "Sabemos que la toxicidad de la proteína Tau está íntimamente relacionada con su capacidad de agregación, por lo que al inhibir la agregación esperamos ver efectos deseables. Pero los inhibidores de agregación actuales han tenido muchos efectos secundarios porque pueden interferir con las funciones de muchas otras proteínas. RI-AG03 está diseñado específicamente contra la proteína Tau, lo que significa que es menos probable que interactúe de forma no deseada con otras proteínas".

La prueba RI-AG03

Para probar su eficacia en células de un organismo vivo, los investigadores de la Universidad de Southampton administraron el fármaco a moscas de la fruta que tenían la proteína Tau patógena. Estos modelos de moscas de la fruta con enfermedad de Alzheimer fueron generados por la Dra. Shreyasi Chatterjee, profesora titular de la Universidad de Nottingham Trent.

Los investigadores descubrieron que el fármaco suprimía la neurodegeneración y prolongaba la vida de las moscas alrededor de dos semanas, una extensión significativa teniendo en cuenta la esperanza de vida de los insectos.

Para entender qué estaba sucediendo, los científicos de Southampton observaron profundamente el cerebro de las moscas de la fruta.

El profesor Mudher ha documentadoa: "Cuando no alimentábamos a las moscas con el inhibidor peptídico, tenían muchas fibrillas patógenas, que se agrupaban para formar una maraña. Pero cuando las alimentábamos con el fármaco, la cantidad de fibrillas patógenas disminuía significativamente. Cuanto mayor fue la dosis administrada, mayor fue la mejora que observamos en su esperanza de vida".

Para asegurarse de que esto no fuera exclusivo de las moscas de la fruta, los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern probaron el medicamento en una célula biosensora, un tipo de línea celular humana viva que está diseñada para detectar la formación de fibrillas tau patógenas. También aquí descubrieron que el fármaco penetraba con éxito en las células y reducía la agregación de proteínas Tau.

El equipo cree que su trabajo tendrá un impacto significativo en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos en el campo de las enfermedades neurodegenerativas y ahora planea probar RI-AG03 en roedores, antes de proceder a los ensayos clínicos.

La investigación fue financiada por la Alzheimer's Society del Reino Unido. El Dr. Richard Oakley, Director Asociado de Investigación e Innovación de la Sociedad, ha afirmado: "La demencia es la principal causa de muerte en el Reino Unido y supone un enorme coste y presión para nuestro sistema de atención sanitaria, por lo que estamos comprometidos a financiar estudios líderes a nivel mundial como este.

Y ha añadido: "Esta investigación está dando pasos prometedores hacia una nueva terapia única que actúa sobre la proteína Tau, que daña el cerebro de las personas que viven con Alzheimer, impidiendo que se aglomere. Este fármaco tiene el potencial de ser más específico que otros que se están estudiando actualmente y esperamos que produzca menos efectos secundarios tóxicos. Es importante señalar que el estudio está en sus primeras etapas, por lo que aún no sabemos si funcionará o será seguro para los humanos, pero es un avance emocionante y esperamos ver a dónde nos lleva".

"La investigación vencerá a la demencia, pero debemos convertirla en realidad antes a través de más financiación, más asociaciones y más personas participando en la investigación sobre la demencia", ha recalcado.

El Dr. Anthony Aggidis recuerda que "el medicamento todavía se encuentra en pruebas preclínicas y realizaremos pruebas adicionales durante los próximos años antes de considerar los ensayos clínicos".