Un nuevo fármaco elimina el cáncer de mama en una sola dosis

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El cáncer de mama es la segunda causa principal de mortalidad por cáncer en mujeres, con más de 250.000 casos anuales solo en EEUU, lo que genera más de 40.000 muertes por año. En España y según  los últimos datos recogidos por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en 2024 se diagnosticarán 36.395 nuevos casos, siendo este tipo de tumor más frecuente entre las mujeres en nuestro país por delante del cáncer colorrectal, de pulmón, cuerpo uterino, tiroides y páncreas. 

Y la mayoría de ellos (un 70%) son receptores de estrógeno alfa positivos (ERα+), y la activación por el estrógeno promueve la supervivencia y el crecimiento de las células del tumor a través de la actividad del ERα.

Terapias actuales

En combinación con la cirugía, las terapias endocrinas dirigidas a la síntesis de estrógenos (p. ej., inhibidores de la aromatasa) o a la actividad transcripcional mediada por ERα (p. ej., tamoxifeno, fulvestrant, elacestrant) son tratamientos fundamentales para el cáncer de mama ERα+ y conducen a mejores resultados y son mejor toleradas que la quimioterapia, como documenta un estudio de 'Cancer'.

Sin embargo, sigue existiendo una necesidad crítica de nuevos tratamientos para la enfermedad en etapa avanzada, donde la supervivencia media es de tres años, según un trabajo  de 'Breast'. 

La medicina ha logrado grandes avances en el tratamiento del cáncer de mama, pero la lucha está lejos de terminar. Las terapias actuales ya garantizan una alta tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con cáncer ERα+. Sin embargo, esto depende de la detección temprana, la resección quirúrgica y la consiguiente terapia hormonal a largo plazo que, en sí misma, puede causar efectos secundarios graves, incluido un mayor riesgo de cáncer de endometrio y osteoporosis, como establece una investigación del 'Journal of Clínical Oncology'.  

Además, existe una alta probabilidad de recurrencia: del 10% al 50% en 20 años, según el tamaño inicial del tumor. Cuando esto sucede, el cáncer 'resucitado' a menudo no responde a la terapia endocrina debido a mutaciones en ERα u otros mecanismos.

Un nuevo candidato eficaz

En este caso, existe una necesidad insatisfecha de tratamientos que eliminen el cáncer por completo, preferiblemente de una sola vez. Un nuevo estudio de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign (EE.UU) presenta un candidato digno.

El grupo de investigadores estadounidenses llevan varios años trabajando en moléculas pequeñas para tratar el cáncer de mama ERα+. La resistencia en este tipo de tumor "se produce en parte porque las terapias endocrinas suelen ser citostáticas: se inhibe la proliferación de células tumorales, pero la muerte celular es moderada", afirman los autores en el artículo. Por tanto,los científicos  buscaban un fármaco que destruyera las células del cáncer de mama en lugar de simplemente impedir su división.

El candidato anterior del grupo, ErSO, fue eficaz, pero también dañó a las células ERα-negativas. como se demostró en un ensayo recogido en 'Jounal of Chemistry Medicine. Esta vez, en un nuevo trabajo recogido en ‘ACS Publications’,  los investigadores describieron una formulación mejorada: ErSO-TFPy. En estudios anteriores, mostró alta potencia en concentraciones bajas y tolerabilidad en concentraciones altas. ErSO-TFPy se dirige a la proteína TRPM4, que está involucrada en el transporte de cationes y está regulada positivamente en algunos cánceres, incluido el cáncer de mama.

En primer lugar, los investigadores probaron ErSO-TFPy frente a una serie de tratamientos de última generación en varias líneas de cáncer de mama ERα+. Los fármacos actuales fueron menos eficaces y, como se esperaba, principalmente citostáticos, lo que provocó que las células dejaran de dividirse, mientras que ErSO-TFPy indujo eficazmente la muerte celular.

Se demostraron resultados similares in vivo: mientras que fulvestrant, un fármaco utilizado actualmente que sirvió como control positivo, sólo pudo detener el crecimiento del tumor, ErSO-TFPy logró una regresión tumoral completa en concentraciones dentro de la ventana terapéutica.

Con xenoinjerto

Uno de los modelos utilizados fue un xenoinjerto derivado de un paciente que había desarrollado un cáncer resistente a los fármacos debido a una mutación en ESR1 , el gen que codifica para ERα+. En este contexto, el fulvestrant resultó en gran medida ineficaz, mientras que ErSO-TFPy volvió a eliminar el tumor por completo.

En estos experimentos, el fármaco se administró semanalmente en forma de inyección intravenosa. "Esta regresión cuantitativa del tumor es muy poco habitual en los tratamientos monoagentes contra el cáncer de mama y puede ser el resultado del mecanismo de acción necrótico único de esta clase de moléculas pequeñas", documenta afirma el ensayo.

Una sola dosis, incluso para tumores grandes

Dada la sorprendente eficacia del régimen semanal, los investigadores querían comprobar si una dosis única de su fármaco sería suficiente, y así fue. "Si se repitiera en humanos, un régimen de dosificación tan mínimo revolucionaría el tratamiento del cáncer de mama ERα+ mediante una mejora del cumplimiento del tratamiento, la calidad de vida y los resultados a largo plazo para las pacientes con cáncer de mama”, señalan los autores.

Y añaden: "Es muy raro que un compuesto reduzca el tamaño de los tumores en modelos de cáncer de mama en ratones, y mucho menos que los erradique por completo con una sola dosis, por lo que estamos ansiosos por que ErSO-TFPy avance en el tratamiento del cáncer de mama”, explica Paul Hergenrother, titular de la Cátedra Kenneth L. Rinehart Jr. en Química de Productos Naturales y autor principal del estudio.

La eficacia de los tratamientos actuales para ERα+, así como la probabilidad de recurrencia, depende en gran medida de la etapa en la que se diagnosticó la enfermedad, por lo que los investigadores probaron su fármaco en las condiciones extremas de tumores muy desarrollados y de gran tamaño. Incluso en este difícil entorno, una sola dosis intravenosa de ErSO-TFPy (aunque a una concentración más alta) fue suficiente para reducir el tamaño de los tumores en más del 80%. Esto indica la emocionante posibilidad de un fármaco que pueda abordar el cáncer de mama en etapa avanzada.

Curiosamente, el ErSO-TFPy se elimina rápidamente de la circulación. Los investigadores quedaron gratamente sorprendidos y algo desconcertados por el efecto prolongado de su fármaco y están buscando posibles explicaciones. según documenta LifespanIO.

"La capacidad de ErSO-TFPy para inducir regresiones completas después de una dosis única es sorprendente, dado que los niveles séricos de ErSO-TFPy alcanzan su punto máximo dentro de los 10 minutos posteriores a la administración en ratones y son indetectables después de 16 horas cuando se dosifica a 15 mg/kg IV. Los experimentos de xenoinjerto muestran que la regresión tumoral ocurre en un período de semanas, mucho después de que se elimina el compuesto”, recuerdan los investigadores .