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Nuevos fármacos prometedores contra el alzhéimer
Los que mejoran el metabolismo cerebral y uno contra el cáncer podrían ayudar en la enfermedad
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La enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas son una serie de trastornos cerebrales complejos que afectan a millones de personas en todo el mundo. Solo en España más de 3,6 millones de personas tendrá alzhéimer en 2050, el triple que en la actualidad, con 1,2 millones de pacientes.
Estas demencias generan un impacto enorme en las personas que las padecen y sus familias, los centros de cuidados a largo plazo, los proveedores de atención médica, los sistemas y la infraestructura de atención médica y las comunidades en las que todos vivimos. A medida que aumentan los costos económicos, sociales y personales de estas enfermedades, las investigaciones están dirigidas a descubrir soluciones que mejorarán las vidas de las personas con demencia, sus cuidadores y sus comunidades, destaca la web de EEUU Alzheimers,gov.
La buena noticia es que la ciencia sigue a la ‘busca y captura’ de nuevos tratamientos. Y justamente, en el mismo día, y en la misma revista se han publicado dos nuevos trabajos que abren la puerta a la esperanza.
Primer estudio
El primero de ellos, recogido en 'Science', admite que un tipo de fármaco desarrollado para tratar el cáncer se muestra prometedor como nuevo tratamiento para enfermedades neurodegenerativas como el alzheimer, según el estudio realizado por investigadores de Penn State, la Universidad de Stanford y un equipo internacional de colaboradores.
Los investigadores descubrieron que al bloquear una enzima específica llamada indol-2,3-dioxigenasa 1, o IDO1 para abreviar, podrían rescatar la memoria y la función cerebral en modelos que imitan la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos sugieren, por tanto, que los inhibidores de IDO1 que se están desarrollando actualmente como tratamiento para muchos tipos de cáncer, incluidos el melanoma, la leucemia y el cáncer de mama, podrían reutilizarse para tratar las primeras etapas de las enfermedades neurodegenerativas, una novedad para las patologías crónicas que carecen de tratamientos preventivos.
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Dra. Melanie McReynolds.
"Estamos demostrando que existe un gran potencial para que los inhibidores de IDO1, que ya forman parte del repertorio de fármacos que se están desarrollando para el tratamiento del cáncer, puedan actuar sobre el alzhéimer y tratarlo. En el contexto más amplio del envejecimiento, el deterioro neurológico es uno de los principales cofactores de la incapacidad de envejecer de forma más saludable. Los beneficios de comprender y tratar el deterioro metabólico en los trastornos neurológicos no solo afectarán a quienes reciben el diagnóstico, sino a nuestras familias, nuestra sociedad y toda nuestra economía", han declarado en un comunicado Melanie McReynolds, titular de la Cátedra Dorothy Foehr Huck y J. Lloyd Huck de Bioquímica y Biología Molecular en Penn State y coautora del artículo.
La inhibición de esta enzima, en particular con compuestos que ya se han investigado en ensayos clínicos en humanos para el cáncer, “podría ser un gran paso adelante en la búsqueda de formas de proteger nuestros cerebros del daño causado por el envejecimiento y la neurodegeneración", han confirmado los investigadores.
La enfermedad de Alzheimer afecta las partes del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje, como resultado de la pérdida progresiva e irreversible de sinapsis y circuitos neuronales. A medida que progresa, los síntomas pueden aumentar desde una leve pérdida de memoria hasta la pérdida de la capacidad de comunicarse y responder al entorno. Los tratamientos actuales se centran en controlar los síntomas y ralentizar la progresión, mediante la acción sobre la acumulación de placas de amiloide y tau en el cerebro, pero no existen tratamientos aprobados para combatir la aparición de la enfermedad.
Cómo se retroalimenta el cerebro
"Los científicos han estado trabajando en los efectos secundarios de lo que identificamos como un problema con la forma en que el cerebro se alimenta a sí mismo", ha comentado Praveena Prasad, estudiante de doctorado en Penn State y coautora del artículo. "Las terapias que están disponibles actualmente están trabajando para eliminar péptidos que probablemente sean el resultado de un problema mayor que podemos abordar antes de que esos péptidos puedan comenzar a formar placas. Estamos demostrando que al abordar el metabolismo del cerebro, no solo podemos ralentizar, sino revertir la progresión de esta enfermedad", ha insistido.
Utilizando modelos preclínicos (modelos celulares in vitro con proteínas amiloide y tau, modelos de ratón in vivo y células humanas in vitro de pacientes con alzhéimer), los investigadores demostraron que detener la IDO1 ayuda a restablecer el metabolismo saludable de la glucosa en los astrocitos, las células cerebrales en forma de estrella que brindan apoyo metabólico a las neuronas.
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La IDO1 es una enzima que descompone el triptófano, la misma molécula presente en el pavo que puede producir sueño, en un compuesto llamado quinurenina. La producción de quinurenina en el cuerpo es la primera parte de una reacción en cadena conocida como vía de la quinurenina, o KP, que desempeña un papel fundamental en la forma en que el cuerpo proporciona energía celular al cerebro. Los investigadores descubrieron que cuando la IDO1 generaba demasiada quinurenina, reducía el metabolismo de la glucosa en los astrocitos, que era necesario para alimentar a las neuronas. Al suprimir la IDO1, el apoyo metabólico a las neuronas aumentaba y se restablecía su capacidad de funcionamiento.
Los investigadores llevaron a cabo el estudio en varios modelos de la patología de, concretamente la acumulación de amiloide o tau, y descubrieron que los efectos protectores del bloqueo de IDO1 se extienden a estas dos patologías diferentes. Sus hallazgos sugieren que IDO1 también puede ser relevante en enfermedades con otros tipos de patología, como la demencia de la enfermedad de Parkinson, así como el amplio espectro de trastornos neurodegenerativos progresivos conocidos como tauopatías” ha explicado Paras Minhas, actual residente en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que obtuvo un título combinado de médico y doctorado en neurociencia en la Facultad de Medicina de Stanford y coautor del artículo.
Y ha insistido: "El cerebro depende en gran medida de la glucosa para alimentar muchos procesos, por lo que perder la capacidad de utilizar eficazmente la glucosa para el metabolismo y la producción de energía puede provocar un deterioro metabólico y, en particular, un deterioro cognitivo. A través de esta colaboración pudimos visualizar con precisión cómo el metabolismo del cerebro se ve afectado por la neurodegeneración".
El segundo trabajo
Precisamente en la misma línea va el segundo estudio del que hacíamos mención al principio del artículo: la glucosa., que también se ha publicado en 'Science'. Según los neurocientíficos, entre las muchas formas en que la enfermedad de Alzheimer puede afectar la función cerebral se encuentra la alteración del metabolismo de la glucosa, necesario para alimentar el cerebro sano.
En esencia, el deterioro del metabolismo priva al cerebro de energía, lo que afecta el pensamiento y la memoria. En ese contexto, un equipo de neurocientíficos de la Iniciativa Knight para la Resiliencia Cerebral del Instituto de Neurociencias Wu Tsai de Stanford se ha centrado en un regulador crítico del metabolismo cerebral conocido como la vía de la quinurenina.
Su hipótesis es que la vía de la quinurenina está hiperactivada como resultado de la placa amiloide y las proteínas tau que se acumulan en los cerebros de los pacientes con alzhéimer. Ahora, con el apoyo de subvenciones para investigación y capacitación de la Iniciativa Knight, han demostrado que al bloquear la vía de la quinurenina en ratones de laboratorio con enfermedad de Alzheimer, pueden mejorar, o incluso restaurar, la función cognitiva restableciendo un metabolismo cerebral saludable.
“Nos sorprendió que estas mejoras metabólicas fueran tan eficaces no solo para preservar las sinapsis sanas, sino también para rescatar la conducta. Los ratones obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y de memoria cuando les administramos medicamentos que bloquean la vía de la quinurenina”, ha documentado la autora principal, Katrin Andreasson, neuróloga de la Facultad de Medicina de Stanford y miembro del Instituto de Neurociencias Wu Tsai.
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Dra. Katrin Andreasson.
El estudio, que incluyó colaboraciones con investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos, la Universidad Estatal de Pensilvania y otros colaboradores.
Neuronas hambrientas
En el cerebro, la quinurenina regula la producción de la molécula energética lactato, que nutre las neuronas del mismo y ayuda a mantener las sinapsis sanas. Andreasson y sus colegas investigadores analizaron específicamente la enzima indol-2,3-dioxigenasa 1 (o IDO1, para abreviar), que genera quinurenina.
Su hipótesis era que los aumentos de IDO1 y quinurenina provocados por la acumulación de proteínas amiloide y tau alterarían el metabolismo cerebral sano y conducirían al deterioro cognitivo.
“La vía de la quinurenina se activa excesivamente en los astrocitos, un tipo de célula fundamental que sustenta metabólicamente a las neuronas. Cuando esto sucede, los astrocitos no pueden producir suficiente lactato como fuente de energía para las neuronas, y esto altera el metabolismo cerebral saludable y daña las sinapsis”, ha afirmado Andreasson. El bloqueo de la producción de quinurenina mediante el bloqueo de IDO1 restaura la capacidad de los astrocitos para nutrir a las neuronas con lactato.
Lo mejor de todo para la investigadora y para los pacientes de alzhéimer es que la IDO1 es muy conocida en oncología y ya existen medicamentos en ensayos clínicos para suprimir la actividad de la IDO1 y la producción de quinurenina. Estp significa que ella pudo evitar el trabajo que requiere mucho tiempo para identificar nuevos medicamentos y comenzar a realizar pruebas en ratones de laboratorio casi de inmediato.
En esas pruebas, en las que los ratones con la enfermedad deben recorrer una carrera de obstáculos antes y después de la intervención farmacológica, Andreasson y su equipo descubrieron que los medicamentos mejoraron el metabolismo de la glucosa en el hipocampo, corrigieron el rendimiento astrocítico deficiente y potenciando la memoria espacial de los ratones.
“Tampoco podemos pasar por alto el hecho de que observamos esta mejora en la plasticidad cerebral en ratones con modelos de amiloide y tau. Se trata de patologías completamente diferentes y los medicamentos parecen funcionar en ambas”, ha señalado Andreasson.
E insiste en que “eso fue realmente emocionante para nosotros. Mejor aún, esta intersección entre la neurociencia, la oncología y la farmacología podría ayudar a acelerar la comercialización de medicamentos si se demuestra su eficacia en los ensayos clínicos en humanos que se están llevando a cabo para el cáncer. Tenemos la esperanza de que los inhibidores de IDO1 desarrollados para el cáncer puedan reutilizarse para el tratamiento de la EA".
El futuro inmediato
El siguiente paso es probar los inhibidores de IDO1 en pacientes con alzhéimer para ver si muestran mejoras similares en la cognición y la memoria. Pruebas clínicas anteriores en pacientes con cáncer probaron la eficacia de los inhibidores de IDO1 en el cáncer, como se ha comentado anteriormente, pero no anticiparon ni midieron mejoras en la cognición y la memoria. Andreasson espera investigar los inhibidores de IDO1 en ensayos humanos para la enfermedad en un futuro cercano.