A Ozempic le sale competencia: ¿un nuevo fármaco más potente para adelgazar y la diabetes?

Los fármacos como Ozempic causan pérdida de la masa del músculo esquelético

 

A los fármcaos 'de moda' para adelgazar y la diabetes le ha salido un duro competidor. Así lo acaba de demostrar un nuevo estudio publicado en 'Nature', que constata que sus hallazgos podrían conducir a una nueva terapia para millones de personas con obesidad y diabetes tipo 2 que no responden bien a los tratamientos actuales. 

La combinación de disminución de la ingesta de alimentos y el aumento del gasto energético representa una poderosa estrategia para contrarrestar enfermedades cardiometabólicas, como la obesidad y la diabetes tipo 2, así lo refleja un estudio de 'Obesity'.

Sin embargo, las tendencias actuales para lograr esto farmacológicamente requieren la conjugación de múltiples agonistas de receptores para conseguir ambos efectos y, hasta ahora, ninguna opción segura para gastar energía ha llegado a la clínica.

Nuevo enfoque

Zach Gerhart-Hines, del Centro de Investigación Metabólica Básica (CBMR) de la Fundación NNF en la Universidad de Copenhague (Dinamarca) y autor de la investigación, destaca: "Aquí demostramos que la activación del receptor de neuroquinina 2 (NK2R) es suficiente para suprimir el apetito a nivel central y aumentar el gasto energético a nivel periférico. Nos centramos en el NK2R después de revelar sus vínculos genéticos con la obesidad y el control de la glucosa. Sin embargo, hasta ahora no se ha podido explotar terapéuticamente la su señalización porque su ligando endógeno, la neuroquinina A, es de vida corta y carece de especificidad del receptor".

E insiste: "Por lo tanto, desarrollamos agonistas selectivos de NK2R de acción prolongada, con potencial para la administración una vez por semana en humanos. En ratones, estos provocan pérdida de peso al inducir el gasto de energía y la supresión no aversiva del apetito que evita la señalización canónica de la leptina. Además, una pinza hiperinsulinémica-euglucémica revela que el agonismo de NK2R aumenta de forma aguda la sensibilización a la insulina".

En macacos diabéticos y obesos, la activación de NK2R reduce significativamente el peso corporal, la glucosa en sangre, los triglicéridos y el colesterol, y mejora la resistencia a la insulina. Estos hallazgos identifican un único receptor objetivo que aprovecha tanto los programas de gasto de energía como los de supresión del apetito para mejorar la homeostasis energética y revertir la disfunción cardiometabólica en todas las especies.

Millones de personas en todo el mundo se benefician de los medicamentos actuales para bajar de peso basados ​​en la hormona incretina GLP-1. Estos también mejoran la función renal, reducen el riesgo de eventos cardíacos fatales y están vinculados con la protección contra la neurodegeneración.

Sin embargo, muchas personas dejan de tomarlos debido a los efectos secundarios comunes, que incluyen náuseas y vómitos. Los estudios también muestran que las terapias basadas en incretinas, como Wegovy y Mounjaro, son mucho menos efectivas para bajar de peso en personas que viven con obesidad y diabetes tipo 2, un grupo que suma más de 380 millones de personas en todo el mundo. 

"Si bien las terapias basadas en GLP-1 han revolucionado la atención a pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, aprovechar de forma segura el gasto energético y controlar el apetito sin náuseas siguen siendo dos santos griales en este campo. Al abordar estas necesidades, creemos que nuestro descubrimiento impulsará los enfoques actuales para hacer que los tratamientos más tolerables y efectivos sean accesibles para millones de personas más", afirma el investigador. 

La opinión del experto

Zach Gerhart-Hines

P.- ¿Cómo se le ocurrió desarrollar este fármaco y de dónde surgió la idea?

R.- Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son los objetivos más susceptibles de tratamiento farmacológico en biología debido a su especificidad de tipo celular y su accesibilidad a la superficie celular. Como prueba de ello, los agonistas del receptor GLP-1 (también un GPCR) han revolucionado recientemente el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Sin embargo, nos sorprendió el hecho de que las terapias basadas en GLP-1 son menos eficaces para reducir el peso de las personas que viven con obesidad y diabetes tipo 2 (una población de más de 380 millones). Además, las terapias actuales carecen de la capacidad de aumentar el gasto energético.

Por lo tanto, nos propusimos utilizar la genética humana para buscar nuevos GPCR que tuvieran vínculos con el peso corporal o la sensibilidad a la insulina y luego probamos si dichos receptores podían modular la capacidad de gasto energético. Descubrimos que la activación de NK2R por agonistas selectivos y de acción prolongada recientemente diseñados no solo aumentó el gasto de energía en ratones obesos, sino que, también, suprimió de forma potente la ingesta de alimentos a través de circuitos neuronales no aversivos, a diferencia de los medicamentos basados ​​en GLP-1.

P.- ¿Puede explicar a nuestros lectores sus vías de acción?

R.- El medicamento actúa a través de dos mecanismos. Se dirige al cerebro para disminuir el apetito y, también, al tejido adiposo y al músculo para aumentar la quema de calorías. El punto crítico es que la acción en el cerebro se produce a través de un circuito neuronal diferente al de los agonistas de GLP-1R (como Ozempic) y no desencadena náuseas (observadas tanto en ratones como en primates no humanos).

P.- ¿También es válido para la diabetes?

R.- Muy cierto. De hecho, la diabetes es probablemente la indicación en la que esto podría ser un medicamento independiente. Para la obesidad, es probable que se administre en combinación con otros medicamentos.

P.- ¿Tiene efectos secundarios?

R.- Dentro del rango terapéutico en modelos preclínicos, no encontramos efectos secundarios. Cuando dosificamos por encima de este, observamos heces ligeramente más blandas. Es importante destacar que, dentro de la ventana terapéutica, no hay signos de náuseas.

P.- ¿Puede tomarlo cualquier persona?

R.- Me imagino que primero se comercializaría para la misma población de pacientes que los medicamentos actuales basados ​​en incretinas.

P.- Cuando se retiran medicamentos como el Omezopric, se recupera el peso. ¿Pasa lo mismo con el suyo?

R.- La recuperación de peso es más lenta cuando lo hemos probado en ratones y primates. Esto probablemente se debe a que se conserva la masa magra.

P.- ¿Qué implicaciones tiene que el nuevo producto no provoque pérdida de masa muscular?

R.- Como se ha mencionado anteriormente, la conservación de la masa magra es probablemente lo que contribuye al aumento del gasto energético y a una recuperación de peso más lenta, ambos factores que consideramos increíblemente beneficiosos para los pacientes.

P.- ¿Qué implicaciones tiene su estudio en general?

R.- Esperamos que este descubrimiento sirva como catalizador para crear la próxima generación de medicamentos para la obesidad y la diabetes que no solo sean más eficaces, sino también mejor tolerados, de modo que las personas puedan seguir tomándolos cómodamente y lograr la mejora deseada en la salud. Las principales ventajas del agonismo de NK2R son el aumento del gasto energético sin pérdida de masa magra, la regulación del apetito sin náuseas y la potente corrección de la resistencia a la insulina.

P.- ¿Cuándo estará disponible?¿A qué coste?¿En qué está centrando su investigación ahora y qué quiere investigar en el futuro próximo?

R.- Excelentes preguntas sobre el cronograma. Esperamos estar en ensayos clínicos dentro del próximo año o así. Me temo que no sé cuál sería el coste, ya que depende de dónde se posicione en el mercado. Sin embargo, es un péptido más pequeño que el GLP1 y es más fácil de producir, por lo que esperamos que aumente el acceso a los pacientes en última instancia. Ahora nos estamos centrando en combinar el agonismo de NK2R con otros fármacos candidatos actuales. También estamos buscando comprender el mecanismo por el cual el NK2R actúa en el cuerpo para aumentar el gasto de energía y reducir la ingesta de alimentos a través del cerebro.

P.- ¿Desea añadir algo para nuestros lectores?

R.- Solo agregaría que esta investigación es importante porque aborda dos de los Santos Griales, como he comentado anteriormente, restantes en el campo: el control del apetito sin náuseas y el aumento de la quema de calorías. Para ponerlo en contexto, la obesidad se produce cuando consumimos demasiada comida y quemamos muy pocas calorías. Sin embargo, todas las terapias actuales contra la obesidad actúan solo reduciendo la ingesta de alimentos.

Además, este control de la ingesta de alimentos causa náuseas. Nuestro trabajo no solo identifica una forma de controlar la ingesta de alimentos sin náuseas, sino que también muestra que el mismo mecanismo aumenta la quema de calorías. Finalmente, las terapias actuales, incluida la semaglutida/Ozempic, funcionan significativamente menos para reducir el peso en personas que viven con obesidad y diabetes tipo 2 (un grupo mayor a 380 millones de personas). En contraste, nuestro medicamento funcionó incluso mejor en modelos preclínicos de obesidad y diabetes.