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La proteína clave para frenar el alzhéimer
El objetivo es desarrollar tratamientos de precisión que puedan modularla para lograr beneficios
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa caracterizada por deterioro de las funciones cognitivas, especialmente en el aprendizaje y la memoria. Las principales características patológicas observadas en los tejidos cerebrales de pacientes fallecidos con EA incluyen placas amiloides extracelulares compuestas de péptidos β-amiloides (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT) formados por proteínas Tau hiperfosforiladas, como documenta 'Science Bulletin'.
Debido al envejecimiento de la sociedad en todo el mundo, se espera que el número y la proporción de personas con EA u otras demencias aumenten en los próximos años. En 2019, se estimó que unos 55 millones de personas tenían demencia en todo el mundo, una cifra que se prevé que aumente a 139 millones para 2050, según la OMS.
La EA se puede clasificar en enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (EAIT) y enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (EAIT), según la edad de inicio (antes o después de los 65 años), y la EAIT representa entre el 5 % y el 10 % de la incidencia, como destaca un trabajo de 'Current Neurology and Neuroscience Reports'.
Los estudios indican que la EAIT a menudo está relacionada con mutaciones genéticas familiares, en particular en los genes que codifican la proteína precursora β-amiloide (APP), la presenilina-1 (PS1) y la presenilina-2 (PS2).
La proteína prometedora
Ahora, un artículo de la revista 'Brain Medicine' (Genomic Press, Nueva York) explora cómo la proteína asociada a CD2 (CD2AP) contribuye a la enfermedad. CD2AP, inicialmente identificada por su papel en el transporte celular y la arquitectura del citoesqueleto, ha emergido ahora como un factor crucial en la patología de la EA.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han establecido a CD2AP como un importante factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD), con evidencia creciente que la vincula al metabolismo amiloide, la patología tau, la integridad sináptica y la neuroinflamación.
"CD2AP es una molécula fascinante porque funciona en la intersección de múltiples vías implicadas en la enfermedad. Al comprender su papel preciso en diferentes células cerebrales, podríamos desbloquear nuevas estrategias de tratamiento para este trastorno complejo", ha afirmaddo el profesor Yun-wu Zhang, de la Universidad Xiamen (China) y autor correspondiente de la revisión, en un comunicado.
La acumulación de Aβ y la formación de placas son centrales en la patogénesis de la EA. Se ha descubierto que CD2AP regula el metabolismo de Aβ controlando el tráfico y la degradación de la proteína precursora de amiloide (APP). Los estudios muestran que la deficiencia de CD2AP resulta en un aumento de la producción de Aβ y una reducción de su eliminación, acelerando la formación de placas.
"CD2AP puede desempeñar un doble papel en la regulación amiloide. Por un lado, limita la producción excesiva de Aβ, y por otro, ayuda a eliminar los agregados amiloides tóxicos. Las alteraciones en cualquiera de estas funciones pueden inclinar la balanza hacia la neurodegeneración", ha insistido el investigador.
Integridad sináptica
La pérdida sináptica es un fuerte predictor del deterioro cognitivo en la enfermedad, y CD2AP es crucial para mantener la estructura y función sinápticas. Sin embargo, el impacto de la proteína varía según el tipo celular. En las neuronas, CD2AP es esencial para la formación y estabilidad de las espinas dendríticas, mientras que en la microglía, su actividad excesiva puede promover la poda sináptica patológica. Estudios recientes indican que su pérdida en las neuronas conduce a una reducción de la densidad de espinas y deterioro de la plasticidad sináptica, mecanismos clave que subyacen a la pérdida de memoria en la EA.
"Las neuronas y la microglía parecen tener necesidades opuestas cuando se trata de CD2AP", ha destacado Yong Wang, coautor de la revisión. Y ha insistido en que "en las neuronas, CD2AP es protectora, pero en la microglía, demasiada podría empeorar la pérdida sináptica. Esto la convierte en una diana terapéutica desafiante pero emocionante".
La activación microglial es una característica distintiva del alzhéimer y CD2AP juega un papel clave en la modulación de las respuestas microgliales a las placas amiloides. La revisión destaca que la microglía deficiente en ella exhibe una fagocitosis reducida, lo que conduce a una mayor carga amiloide. Sin embargo, su actividad excesiva en la microglía está vinculada a una mayor poda sináptica e inflamación, potencialmente agravando la neurodegeneración.
"Los niveles de CD2AP en la microglía necesitan estar cuidadosamente equilibrados. Muy poca resulta en una eliminación ineficiente de amiloide, mientras que demasiada puede contribuir a la neuroinflamación y la pérdida sináptica", ha aclarado Wang.
Patología tau
Más allá de su papel en la regulación amiloide, CD2AP ha sido implicada en la neurotoxicidad mediada por tau. Los ovillos de tau, otra característica definitoria de la EA, alteran la función neuronal y contribuyen al deterioro cognitivo. Los ensayos muestran que ciertas variantes de CD2AP están asociadas con un aumento de la fosforilación de tau, lo que exacerba el daño neuronal.
"Esta es un área que requiere mayor investigación. Comprender cómo influye en la patología tau podría proporcionar un eslabón perdido entre la disfunción amiloide y tau en la enfermedad de Alzheimer", ha recalcado el científico.
Futuros tratamientos
Dados sus efectos de amplio alcance, CD2AP presenta una oportunidad única para la intervención terapéutica. Sin embargo, sus funciones específicas según el tipo celular complican el desarrollo de fármacos. Los investigadores ahora están explorando si dirigirse a CD2AP de manera que mejore la protección neuronal mientras limita la sobreactivación microglial podría ser una estrategia de tratamiento viable.
"Apenas estamos empezando a comprender cómo funciona CD2AP en diferentes tipos de células. Nuestro objetivo es desarrollar terapias de precisión que puedan modular la actividad de CD2AP de manera que beneficie a los pacientes sin causar consecuencias no deseadas", ha recordado el investigador.
Una de las cuestiones fundamentales que los científicos están abordando es si la modulación de CD2AP podría servir como una novedosa estrategia terapéutica para la EA. Esto plantea interesantes desafíos sobre cómo se podría dirigir selectivamente a CD2AP en neuronas frente a microglía. Asimismo, el papel que desempeña CD2AP en las etapas iniciales de la EA y su potencial como biomarcador para la progresión de la enfermedad son áreas de investigación prometedoras que podrían abrir nuevas vías para el diagnóstico precoz y el tratamiento personalizado de esta devastadora enfermedad neurodegenerativa.
