La razón por la que tamoxifeno funciona mejor en unas pacientes con cáncer de mama que en otras

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El impacto personal y social del cáncer de mama es de grandes dimensiones: una de cada ocho mujeres desarrollará la patología a lo largo de su vida y, por citar unas cifras, casi medio millón de personas con esta enfermedad en EEUU son tratadas con tamoxifeno cada año como se constatan en estudios como el publicado en 'Nature Reviews Drug Discovery'.

El 'curriculum vitae' de tamoxifeno documenta que es el antagonista del receptor de estrógeno administrado por vía oral más comúnmente recetado para prevenir la recurrencia del cáncer de mama dependiente de hormonas. Sin embargo, no todas las pacientes responden igual a él, como se describe un ensayo en 'Lancet'. 

Durante el curso de 5 a 10 años del tratamiento con tamoxifeno, sus efectos terapéuticos pueden disminuir, lo que conduce a que una de cada tres pacientes experimente la recurrencia de la enfermedad. Los mecanismos que se 'esconden' detrás de tales variaciones interindividuales son se conocen totalmente.

Bacterias intestinales

Las bacterias del tracto gastrointestinal (GI, de sus siglas en inglés), la microbiota intestinal, se reconocen colectivamente como un 'órgano metabólico' vital que puede influir en la accesibilidad y la eficacia de los compuestos medicinales administrados por vía oral. Entre ellos, el tamoxifeno sirve como un excelente ejemplo de la supuesta interacción entre el microbioma y la eficacia de los fármacos, dada su interacción repetida con los microbios intestinales. Sin embargo, todavía hay mucho por descubrir sobre los factores microbianos que afectan la disposición de los fármacos, es decir, la farmacomicrobiómica, destaca una investigación en 'Gut Pathology'. 

Incluso antes de que comience el metabolismo del medicamento en el hígado, las enzimas microbianas pueden metabolizar los fármacos y transformarlos químicamente en metabolitos bioactivos, inactivos o potencialmente tóxicos. Los seres humanos albergan comunidades microbianas extensas y excepcionalmente variadas, siendo el tracto gastrointestinal el reservorio más abundante. 

Aproximadamente el 75% del tamoxifeno se elimina a través de la bilis en el tracto gastrointestinal, lo que lleva a una concentración notable de este fármaco en el entorno GI. Es por todo ello que investigadores de la Universidad de California (EEUU) se han planteado la hipótesis de que la eficacia variable del tamoxifeno en las pacientes probablemente esté influenciada por la microbiota intestinal.

Nuevas evidencias

Así en el nuevo estudio que acaban de publicar demuestran que la variación en la microbiota del intestino humano afecta la farmacocinética del tamoxifeno y, por lo tanto, a la eficacia del mismo. El hallazgo, publicado en la revista 'mBio', de la Sociedad Americana de Microbiología, sugiere que en el futuro, los médicos podrían utilizar una prueba sencilla en las heces de un paciente para comprobar si hay determinadas bacterias en el intestino que podrían ayudar a predecir si el tamoxifeno funcionará en su caso.

"La conclusión clave de este estudio es que, si bien el tamoxifeno es un tratamiento común e importante para prevenir la recurrencia del cáncer de mama, casi el 50% de las pacientes no responden bien a él", ha afirmado una de las autoras principales del estudio,Yasmine Alam, candidata a doctorado en el Departamento de Química Biológica de la Universidad de California en Irvine. 

En el nuevo estudio, los investigadores administraron tamoxifeno a ratones que no tenían microbioma intestinal y a otros con uno humano (introducido en los ratones a través de una muestra fecal humana). Descubrieron que aquellos con bacterias intestinales tenían mayores cantidades de tamoxifeno en el torrente sanguíneo. Luego, continuaron explorando qué parte del microbioma intestinal era responsable de controlar el nivel del fármaco en el mismo. Al examinar las muestras fecales de las personas, vincularon una enzima específica en las bacterias, la beta-glucuronidasa, como un factor clave que permite que el medicamento ingrese en la sangre. 

Cuando una paciente ingiere una pastilla de tamoxifeno, esta pasa a través del estómago y llega a los intestinos, donde se absorbe en el torrente sanguíneo. Una vez en la sangre, el tamoxifeno llega al hígado, donde el fármaco se transforma en una forma que es más eficaz para combatir el cáncer de mama. Sin embargo, a veces una molécula de azúcar puede adherirse a ella, lo que indica al cuerpo que devuelva la forma anticancerígena del fármaco al intestino, en lugar de al torrente sanguíneo, donde puede trasladarse a las partes del cuerpo donde necesita combatir el cáncer. Este fármaco sólo puede salir del intestino extrayendo el azúcar de la molécula, y los investigadores descubrieron que la beta-glucuronidasa en las bacterias intestinales puede absorber la glucosa del fármaco para que pueda continuar combatiendo la enfermedad. 

La descomposición del tamoxifeno

"En concreto, hemos descubierto que determinadas enzimas producidas por las bacterias intestinales, llamadas β-glucuronidasa, desempeñan un papel en la descomposición del tamoxifeno. Estas enzimas ayudan a reciclarlo de nuevo en la sangre, lo que puede hacer que el fármaco sea más eficaz. Descubrimos que un tipo particular de bacteria, la Bacteroides fragilis, estaba estrechamente relacionada con la capacidad de estas enzimas para afectar de forma positiva los niveles de tamoxifeno en la sangre. Esto sugiere que el microbioma intestinal desempeña un papel importante en la forma en que el tamoxifeno actúa en el organismo", ha documentado Alam.

El objetivo a largo plazo del estudio es allanar el camino para intervenciones terapéuticas más personalizadas y efectivas en la prevención de la recurrencia del cáncer de mama.