30 años de sabiduría: lo que las monjas desvelan sobre el alzhéimer

En un estudio de autopsia publicado en 1907, Alois Alzheimer describió por primera vez las placas de beta amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (NFT) que llegarían a definir la enfermedad de Alzheimer (EA), como se documenta en 'Clinical Anatomy'.

Más de un siglo después, el análisis neuropatológico sigue siendo el estándar de oro para diagnosticar la enfermedad y las demencias relacionadas (ADRD). El examen exhaustivo del cerebro humano es crucial a la hora de investigar las bases patológicas de las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, históricamente ha sido un desafío obtener suficiente tejido cerebral para estudios de autopsia rigurosos en la investigación de la EA.

Muchas cohortes basadas en clínicas deben lidiar con el sesgo de muestreo, y los pacientes que sufren de demencia clínica representan la mayoría de las donaciones de cerebros. Si bien estas contribuciones producen hallazgos valiosos, la frecuencia de lesiones neuropatológicas informadas en estas cohortes no representa con precisión la prevalencia real de la enfermedad en la población general, relata un ensayo de ‘Lancet Health Longevity’ 

Además, la ausencia de cerebros "de control" sanos para la comparación limita la capacidad de los estudios para distinguir los verdaderos marcadores patológicos de la enfermedad de los efectos del envejecimiento saludable. La necesidad de cohortes más grandes y más representativas estimuló el lanzamiento de estudios de autopsias basados en la población, particularmente estudios longitudinales que incluirían participantes cognitivamente normales, lo que permitiría a los investigadores identificar factores de riesgo epidemiológicos de la enfermedad, rastrear la progresión clínica del deterioro cognitivo y estudiar correlaciones clinicopatológicas.

Los antecedentes

En 1986, el Dr. David Snowdon inició un estudio piloto con las Hermanas de la Escuela de Notre Dame (SSND, por sus siglas en inglés) para investigar la relación entre la educación y los trastornos relacionados con el envejecimiento, como se demuestra en'‘American Journal of Epidemiology'.

Al estudiar a las Hermanas Católicas de la congregación, Snowdon pudo aprovechar un entorno similar al que las hermanas habían compartido durante la mayor parte de sus vidas adultas para examinar cuidadosamente los factores de estilo de vida que influyeron en su función física y cognitiva en la vejez, sin muchos de los factores de confusión que plagan estudios epidemiológicos similares de poblaciones más heterogéneas. 

Tras el éxito de estos estudios, Snowdon amplió el alcance de esta investigación para crear el Estudio de las Monjas, un estudio longitudinal del envejecimiento y la EA, que incluyó a 678 Hermanas de las SSND en todo EE.UU. 

Las Hermanas consintieron en participar en evaluaciones neuropsicológicas y permitieron a los investigadores acceder a los registros personales que mantenían los conventos. La donación de cerebros se convirtió en un requisito previo para unirse al estudio; durante los siguientes 30 años, se completaron más de 600 autopsias cerebrales y se publicaron numerosos artículos. Aunque no quedan hermanas vivas en el estudio para realizar evaluaciones cognitivas longitudinales, continúan las investigaciones de neuropatología.

El Estudio de las Monjas ha contribuido mucho a dar forma a nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer, pero aún queda mucho trabajo por hacer. Entre 1990 y 2016, el número mundial de personas que viven con demencia aumentó un 117%,

Nuevas evidencias 

Las monjas católicas no tienen el hábito de participar en estudios a largo plazo sobre el envejecimiento y la demencia, pero una notable excepción ha producido conocimientos críticos sobre la resiliencia cognitiva, la neuropatología y los trastornos relacionados con el envejecimiento.

Investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio, EE.UU) publicaron un estudio que analiza más de 30 años de patrones de envejecimiento y demencia de 678 monjas de las Hermanas Escolares de Notre Dame inscritas en el acertadamente llamado Estudio de las Monjas de Snowdon, en 1986, como hemos mencionado anteriormente .

Actualmente se encuentra alojado en el Instituto Glenn Biggs de Alzheimer y Enfermedades Neurodegenerativas de UT Health San Antonio, bajo la dirección de la Dra. Margaret Flanagan, profesora asociada titular de patología y medicina de laboratorio.

Entre las conclusiones de este último análisis se encuentran que algunas personas mostraron resiliencia al deterioro cognitivo a pesar de un diagnóstico de alzhéimer, lo que indica que existen mecanismos de protección desconocidos en juego, y que la capacidad lingüística y la complejidad gramatical en los primeros años de vida se correlacionaban con un menor riesgo de deterioro en etapas posteriores de la vida.

Además, las técnicas avanzadas de patología digital y la inteligencia artificial están revolucionando el estudio del alzhéimer y las demencias relacionadas, lo que presagia avances en la intervención preventiva del deterioro cognitivo.

"Al aprovechar esta cohorte única de monjas católicas con estilos de vida homogéneos y evaluaciones longitudinales rigurosas, el estudio ha aclarado los factores clave que influyen en el riesgo y la protección contra la demencia", ha declarado en un comunicado de la Universidad Flanagan.

Y ha insistido: "El trabajo subraya la necesidad de enfoques integrales de múltiples capas que thaengan en cuenta múltiples patologías en la investigación de la demencia y destaca la promesa de la neuropatología impulsada por IA".

Flanagan es el autor principal del estudio titulado "El estudio de las monjas: perspectivas de 30 años de investigación sobre el envejecimiento y la demencia", publicado en 'Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association'. Otros autores también trabajan en el Instituto Biggs y en los departamentos de patología o neurología de UT Health San Antonio. La primera autora del estudio es la estudiante de doctorado y doctorado Kyra Clarke.

Uno de los más significativos

El nuevo análisis del estudio describe "uno de los estudios longitudinales más significativos sobre el envejecimiento y la demencia", han declarado los investigadores. 

Snowdon fundó la iniciativa mientras estaba en la Universidad de Minnesota y luego la llevó consigo a la Universidad de Kentucky. Cuando se jubiló en 2008, el estudio regresó a la Universidad de Minnesota. El ensayo se trasladó brevemente de nuevo a la Universidad Northwestern en 2021, cuando Flanagan estaba allí, y luego a UT Health San Antonio.

De clausura y homogénea, la cohorte de monjas estadounidenses de 75 años o más de las Hermanas Escolares de Notre Dame, un instituto mundial de hermanas católicas romanas, resultó ideal para el estudio, minimizando variables como el tabaquismo o las diferencias en el acceso a la atención sanitaria que podrían haber confundido investigaciones similares.

Si bien los 678 participantes ya han fallecido, el estudio sigue vivo y vibrante en el Instituto Biggs, y actualmente se realizan investigaciones con material de autopsia cerebral donado y los amplios datos recopilados durante la vida de las monjas, ha afirmado Flanagan.

El nuevo estudio investigó las asociaciones entre los factores epidemiológicos, la función cognitiva y la patología cerebral. Entre los hallazgos:

• Resiliencia cognitiva y neuropatología: el estudio identifica factores que contribuyen a la resiliencia cognitiva a pesar de la presencia de la patología de alzhéimer. Algunas personas mostraron una carga neuropatológica alta pero permanecieron cognitivamente intactas, lo que indica mecanismos de protección desconocidos.
• Genotipos APOE y riesgo de demencia: El artículo analiza el papel de APOE e4 y e2 en el riesgo de la enfermedad r y la preservación cognitiva. El gen de la apolipoproteína E (APOE) desempeña un papel en el metabolismo de las grasas en el cerebro. APOE e4 es un gen de riesgo que aumenta la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. APOE e2 es un gen protector que puede reducir el riesgo.
• Predictores de la salud cognitiva en la primera infancia: la relación entre la capacidad lingüística en la primera infancia y la función cognitiva en la tercera edad es un hallazgo importante. La alta densidad de ideas y la complejidad gramatical en la adultez temprana se correlacionan con un menor riesgo de deterioro cognitivo en la tercera edad.
• Neuropatologías comórbidas y riesgo de demencia: El estudio enfatiza que la mayoría de los casos de demencia involucran patologías mixtas, incluyendo LATE, HS-A y patología vascular, en lugar de enfermedad de Alzheimer pura. LATE se refiere a la encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad con predominio límbico, un tipo de demencia que afecta a las personas a medida que envejecen. A menudo es causada por cúmulos anormales de una proteína llamada TDP-43 en el cerebro. HS-A, o esclerosis hipocampal del envejecimiento, es un daño en el hipocampo que ocurre con la edad y afecta la memoria. LATE y HS-A son poco reconocidas pero impactantes. LATE es distinta de la enfermedad de Alzheimer pero con frecuencia coexiste con ella. HS-A es un contribuyente importante a la demencia en las personas mayores. La presencia de estas patologías cerebrales múltiples sugiere que pueden ser necesarias estrategias terapéuticas multiobjetivo.
• Avances en patología digital: se destaca cómo la elaboración de perfiles espaciales digitales y el aprendizaje automático están revolucionando las evaluaciones neuropatológicas actuales. La patología digital y la IA están redefiniendo la investigación en neuropatología. Las imágenes de portaobjetos completos, la transcriptómica espacial y los modelos de aprendizaje automático están proporcionando nuevos conocimientos sobre la patología cerebral y allanando el camino para diagnósticos de precisión.

"Los hallazgos del han mejorado significativamente nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer y las neuropatologías de los trastornos relacionados. Como han indicado todos los estudios descritos exhaustivamente en esta revisión, todavía es necesario seguir investigando la naturaleza multifactorial del deterioro cognitivo, en particular en las poblaciones que envejecen. Sin embargo, también destacamos oportunidades prometedoras para el desarrollo de biomarcadores y nos brindan la oportunidad de identificar y delinear objetivos potenciales para la intervención preventiva en el deterioro cognitivo", ha apostillado la investigadora.