¿Qué son los oncogenes y cuál es su relación con el cáncer?

Los primeros oncogenes fueron descubiertos durante el siglo pasado por los científicos Stehelin, Varmus, Bishop y Vogt. Este hallazgo tuvo lugar tras observar que el genoma de un pollo normal contenía secuencias de ADN (Ácido DesoxirriboNucleico) similares a las del gen del virus desencadenante del sarcoma de Rous (un retrovirus). Esto supuso el comienzo de una nueva era pues implicó el conocimiento de un grupo de genes, después llamados oncogenes, que intervienen por medio de mecanismos diversos en el establecimiento y progresión de los procesos tumorales, tal y como se explica en el informe Oncogenes: Aspectos básicos de interés para la clínica nefrológica y urológica, elaborado por T. Alonso  y M.  J. Morales González.

Los genes y el cáncer

De este modo, la primera evidencia sobre la influencia cancerígena de algunos genes, vino de la mano de los estudios de las enfermedades malignas causadas por retrovirus animales en modelos de laboratorio.

Así pues con el tiempo se fue produciendo un mayor conocimiento sobre este vínculo de los genes con el cáncer. La división de las células se produce a través de una secuencia controlada de eventos, que a su vez dependen de unos niveles determinados de transcripción y traducción de algunos genes. Si este procedimiento presenta alguna deficiencia, puede generar un crecimiento irregular de la célula.

Actualmente se considera que el genoma humano está compuesto de unos 30.000 genes, y de todos ellos se cree que un subconjunto de los mismos, tiene cierta relevancia en “la prevención, el desarrollo y la progresión del cáncer”. Lo que se ha comprobado hasta la fecha es que muchos de estos genes presentan un mal funcionamiento, o simplemente no funcionan en varios tipos de cáncer.

Los genes identificados hasta el momento se han categorizado en dos grandes grupos, en relación con las funciones normales que desempeñan dentro de la célula. De este modo, tenemos por un lado aquellos cuyos productos de proteína estimulan o aumentan la división y la viabilidad de las células. Aquí se incluye a los que contribuyen al crecimiento de un tumor a través de la inhibición de la muerte celular. A este grupo se le conoce como protooncogenes.

Por otro, están aquellos en los que sus productos de proteína previenen la división celular y directa o indirectamente llevan a la muerte celular. En este caso es cuando hablamos de oncogenes, es decir, las versiones dañadas o mutadas de estos genes.

Se sabe, por tanto, que averiguar cuáles son las alteraciones genéticas que provocan la aparición y la evolución del cáncer, y descubrir los procesos que llevan a las células sanas a transformarse en malignas es vital para establecer las bases moleculares de esta patología. Diversos estudios han corroborado que algunas de estas modificaciones genéticas interfieren con la degradación de proteínas y son calves en la tumorigénesis.

Un nuevo estudio ha propuesto una nueva vía en este sentido. Se trata de abordar el cáncer mediante “la inhibición de oncoproteínas con un comportamiento aberrante en su sistema de degradación”. Las células tumorales con estas alteraciones acumulan determinadas proteínas oncogénicas, ocasionando este comportamiento anormal de las células. No obstante, se desconoce el verdadero alcance de este mecanismo en la aparición de tumores.

Una nueva investigación

Ahora, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona @IRBBarcelona) han publicado un estudio, liderado por Abel David González-Pérez y Núria López-Bigas,investigadora ICREA y profesora asociada de la Universidad Pompeu Fabra (@UPFBarcelona), en la revista Nature Cancer, que analiza el papel de estas alteraciones de la degradación de las proteínas en el proceso de formación de un tumor.

El equipo de investigadores identificó en una primera fase que en cientos de proteínas se producen unas secuencias de degradación específicas, es decir, los fragmentos concretos de estas que son reconocidos y que promueven el marcaje con ubiquitina para su deterioro. En este primer experimento, se recurrió a un modelo de inteligencia artificial que permite identificar estas secuencias de reconocimiento.

Después para validar las secuencias identificadas en dichas proteínas mediante este sistema, se centraron en experimentos naturales basados en las mutaciones apreciadas en más de 7.000 tumores de pacientes y 900 líneas celulares de cáncer. Aquí se consiguió dar por válido el modelo de predicción. 

“Mediante nuestra investigación hemos identificado varios cientos de potenciales secuencias de reconocimiento de proteínas para su marcaje con ubiquitina, que constituyen candidatos fiables para su validación experimental”, explica el codirector del estudio Abel David González-Pérez.

Después se centraron en determinar cuáles de las secuencias de reconocimiento identificadas son explotadas por los tumores para evadir la degradación de proteínas oncogénicas. Y el estudio concluyó que “un número importante de las mutaciones que causan los tumores (aproximadamente una de cada diez) suceden en oncoproteínas que explotan este mecanismo para evadir su degradación, incluyendo algunas no reportadas hasta la fecha”.

Los investigadores proponen, por tanto, una nueva vía terapéutica para abordar el cáncer mediante la inhibición de oncoproteínas que posean un comportamiento aberrante en su sistema de degradación.

“Este paradigma permitiría ampliar el espectro de pacientes que podrían beneficiarse de las terapias que actualmente están aprobadas para su uso clínico, o que se encuentran en ensayos clínicos”, explica Francisco Martínez-Jiménez, investigador del IRB Barcelona y primer autor del estudio.