Un nuevo paso en la investigación contra la demencia. Un nuevo estudio dirigido por la UCLA (Estados Unidos) ha identificado múltiples genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer y de un raro trastorno cerebral relacionado con ella, denominado parálisis supranuclear progresiva (PSP), mediante una combinación de nuevos métodos de análisis que permiten el cribado masivo de variantes genéticas en un solo experimento.
El estudio, publicado en la revista científica 'Science', también presenta un nuevo modelo revisado que muestra cómo las variantes genéticas comunes, aunque individualmente tienen un impacto muy pequeño en la enfermedad, colectivamente pueden aumentar el riesgo de enfermedad al alterar programas transcripcionales específicos en todo el genoma.
Normalmente, los investigadores han recurrido a los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), en los que examinan los genomas de un gran grupo de personas para identificar las variantes genéticas que aumentan el riesgo de padecer la enfermedad. Para ello, se buscan marcadores a lo largo del cromosoma, o loci, asociados a una enfermedad.
Cada locus tiene por término medio docenas -y a veces cientos o miles- de marcadores genéticos en común que se coherencian y, por tanto, se asocian con la enfermedad, lo que dificulta la identificación de cuáles son realmente las variantes funcionales que causan la enfermedad.
Identificar las variantes causales y los genes sobre los que inciden es un reto importante en la genética y la biomedicina modernas. Este estudio proporciona una hoja de ruta eficaz para abordar este problema.
Para este estudio, los autores llevaron a cabo uno de los primeros usos conocidos de las pruebas de alto rendimiento para estudiar las enfermedades neurodegenerativas. Los autores llevaron a cabo ensayos reporteros masivamente paralelos (MPRA) para analizar simultáneamente 5.706 variantes genéticas en 25 loci asociados al Alzheimer y nueve loci asociados a la PSP, una enfermedad neurológica mucho más rara que el Alzheimer pero con una patología similar.
A partir de esa prueba, los autores pudieron identificar con gran confianza 320 variantes genéticas que eran funcionales. Para validar los resultados, realizaron un cribado CRISPR conjunto de 42 de esas variantes de alta confianza en múltiples tipos de células.
"Combinamos varios avances que permiten llevar a cabo una biología de alto rendimiento, en la que en lugar de hacer un experimento a la vez, se hacen miles de experimentos en paralelo en una especie de formato agrupado. Esto nos permite abordar este reto de cómo pasar de miles de variantes genéticas asociadas a una enfermedad a identificar cuáles son funcionales y a qué genes afectan", explica el doctor Dan Geschwind, autor correspondiente del estudio.
Sus datos aportaron pruebas que implican a varios nuevos genes de riesgo para el Alzheimer, como C4A, PVRL2 y APOC1, y otros nuevos genes de riesgo para la PSP (PLEKHM1 y KANSL1). Los autores también pudieron validar varios loci de riesgo previamente identificados. Los próximos pasos consistirán en estudiar cómo interactúan los nuevos genes de riesgo identificados en células y sistemas modelo.
Los autores también pudieron demostrar en la PSP al menos un mecanismo en el que múltiples loci asociados a la enfermedad actuaban de forma aditiva para alterar un conjunto básico de factores de transcripción, que esencialmente activan y desactivan genes, y que se sabe que trabajan juntos en tipos celulares específicos.
Según Geschwind, esto indicaba que una variación genética común localizada en todo el genoma afectaba a redes reguladoras específicas en tipos celulares concretos. Este hallazgo, dijo, identifica nuevas dianas farmacológicas potenciales y sugiere que en lugar de dirigirse a un gen, dirigirse a una red de genes podría ser un enfoque eficaz. "Estamos entrando en una nueva etapa de las terapias: empieza a ser plausible pensar en dirigirnos a las redes", remacha el investigador.
