"Los fármacos se prueban en varones de 40 años y los consumen mujeres de 80"

Los mayores, los grandes olvidados en los ensayos clínicos

 

El geriatra Leocadio Rodríguez Mañas, jefe del Servicio de Geriatría del Hospital Universitario de Getafe (Madrid), y director del Ciber de Envejecimiento del Instituto de Salud Carlos III (@CIBERFES) habla sin tapujos sobre la exclusión de los mayores en los ensayos clínicos. "A partir de los 75-80 años hay una enorme falta de evidencia científica sobre la efectividad de los fármacos" y señala la paradoja de que los nuevos medicamentos y vacunas "se prueban en varones de 40 años y los consumen mujeres de 80 años".

Esto complica el trabajo diario de los geriatras ante la falta de datos sobre cómo van a actuar o interactuar en los pacientes reales ante numerosos medicamentos como los nuevos antidiabeticos, antiarritmicos, anticoagulantes… En un intento de aclarar las razones que llevan a esta situación Mañas asegura que falta regulación al respecto, pero sobre todo destaca el edadismo imperante, "que hace que la industria farmacéutica crea que un persona mayor no es apta para ser incluida las pruebas de nuevos medicamentos". 

PREGUNTA.– ¿A qué se debe la infrarrepresentación de mayores de 65 años en ensayos clínicos de fármacos y vacunas?

RESPUESTA.– Las razones son muchas pero entre ellas destaca el edadismo. Es decir, considerar a la persona mayor no es apta para ser incluida en ensayos clínicos. Y no lo son porque se cree que no tienen la capacidad suficiente para aceptar un tratamiento, se piensa que no va a seguirlo o no son suficientemente buenas para participar. Pero también porque el paciente mayor suele ser especialmente complejo, no suelen tener una sola enfermedad. Y a la industria le gusta probar un fármaco de una sola cosa a un paciente que no tenga otras enfermedades y eso, en el caso de los mayores, es complicado, ya que la mayoría, sobre todo a partir de los 75 años, suelen tener comorbilidad (otras enfermedades). Como las personas mayores, tienen muchas enfermedades, –una media de 5-6 por paciente–, pues en general, se piensan que los resultados no van a ser "tan limpios". 

Eso ha llevado a que las personas mayores no se incluyan en los ensayos, o que en el mejor de los casos, como parte de los ensayos generales, haya un subgrupo, habitualmente no muy grande de pacientes que son mayores. Siendo esto así en las personas mayores, lo es ya de manera escandalosa, en las personas muy mayores, es decir, mayores de 75 y 80 años, y sobre todo en aquellas personas que además de ser muy mayores, tienen algún tipo de discapacidad.

P.– ¿Y qué supone todo esto de cara a la seguridad de los mayores?

R.– A partir de los 75-80 hay una enorme falta de evidencia científica sobre la efectividad de los fármacos, que eso de por sí es un problema, pero también, por sus efectos secundarios. En las personas mayores, porque toman muchas pastillas para muchos tratamiento, la seguridad es tan importante como la efectividad. Muchas veces el beneficio no va a ser muy grande, pero si a cambio de ese beneficio no muy grande, el riesgo, es grande, pues evidentemente no se debería seguir ese tratamiento.

Como no hay datos puros a los que amarrarse, utilizamos este fármaco o no y en estas condiciones o no y en estas dosis o no. Otra cosa que ocurre es que los cambios que se producen con el envejecimiento y con muchas enfermedades, es decir, la farmacocinética y la farmacodinámica son totalmente distintas. Es decir, el tiempo que tarda un fármaco en conseguir la concentración activa en sangre, el tiempo que tarda en eliminarse el fármaco, cómo interactúa con los diferentes sitios donde va a ejercer su efecto, es totalmente distinto en general en una persona mayor que en una persona más joven. Por tanto, como carecemos de esos datos en la persona mayor, pues podremos como mucho extrapolar de lo que pasa en el adulto, pero sabiendo que vaya usted a saber … 

"A la industria le gusta probar un fármaco de una sola cosa a un paciente que no tenga otras enfermedades"

 

P.– Y esto entiendo que hace que vuestro trabajo sea un poco a ciegas, ¿no?

R.– De alguna manera sí. Es decir nosotros, trabajamos extrapolando datos de estudios que no se han hecho en nuestros pacientes, y por tanto, a veces algunos se llevan alguna sorpresa.  Hay algunos casos bastante famosos ahora mismo me acuerdo de uno relacionado con el colesterol que no se había probado suficientemente en población anciana y una vez comercializado, pues empezaron a aparecer muertes y, todos los que morían, eran personas mayores en general con bastante discapacidad. La FDA, que es la agencia del medicamento norteamericana acabó retirando el fármaco y también la Agencia Europea, un tiempo después. 

De hecho es conocido que el riesgo de presentar interacciones medicamentosas es mucho mayor en las personas mayores y sobre todo en aquellas personas mayores que son frágiles o que tienen discapacidad, que en un adulto normal. Y esto es otra cosa también muy importante y por eso yo le decía que la seguridad es tan importante en las personas mayores como la eficacia. Una parte fundamental de esa seguridad proviene de las interacciones con otros medicamentos u otras condiciones que tiene el sujeto por por hecho de ser mayor. Las interacciones medicamentosas habitualmente se hacen de 2 a 2, 3 a 3, como mucho.  Pero cuando un paciente está tomando 8, 10, 12 medicaciones, a saber qué interacciona con qué, cuándo, y cómo.

P.– ¿En qué medicamentos o en qué enfermedades es más llamativa esta infrarepresentación?

R.– Pues desde cosas tan frecuentes como la enfermedad cardíaca o la diabetes. Hay muchos tratamientos que se usan en la diabetes y que, o bien, no se han probado en personas mayores o los estudios son casi testimoniales. Y luego hay otra cosa también y es que no solo no se prueban mayores, sino que los pocos mayores que entran en los estudios, son personas mayores elegidas con pinzas y que no representan al paciente mayor real. Incluso cuando entran personas mayores, o estas son menores de 80 años o tienen muy poco que ver con el paciente real que uno ve en la consulta. Entonces, claro, alguien de 69 años que está estupendo y que tiene pocas enfermedades, se parece a uno de 54, más que a un de 82 años.

Esta realidad afecta a casi todos los fármacos. Por ejemplo, muchos de los nuevos antidiabeticos, antiarritmicos, anticoagulantes… Se van haciendo ensayos, pero en personas mayores no muy mayores (en general menores de 75) y en segundo lugar, con escasísimo deterioro funciona. Además en muy pocos de ellos se registra el impacto sobre la situación funcional y eso es muy importante. 

"Hay muchos tratamientos que se usan en la diabetes y que, o bien, no se han probado en personas mayores o los estudios son casi testimoniales"

P.– Claro, conocemos también el caso de las vacunas contra el Covid...

R.– El Covid es un ejemplo paradigmático. Las vacunas, todas ellas, inicialmente se probaron en población adulta no anciana. Luego vinieron los ancianos, que eran los que se morían de Covid. El 80-85% de toda la mortalidad por Covid eran mayores y, sin embargo, la vacuna se probó en gente adulta no anciana. Es un ejemplo, escandaloso.

Pero también, como hemos dicho, la diabetes, el EPOC, la insuficiencia cardíaca … Por ejemplo en la insuficiencia cardíaca la edad media de los pacientes ingresados en los estudios, son de 70 años, como mucho y la mediana de edad de los enfermos cardíaca, son 84 años. O sea, hay una diferencia de edad brutal. Y que además no es que sean muchos años, es que no tiene nada que ver un paciente de 84 años, con uno de 70, nada que ver. Son totalmente distintos. Una parte fundamental de esa seguridad proviene de las interacciones con otros medicamentos u otras condiciones que tiene el sujeto por por hecho de ser mayor.

P.– Entonces, ¿qué se puede hacer para cambiar esta realidad?

R.– Pues primero que los agencias reguladoras, y los organismos reguladores, de una vez por todas, aparte de hacer declaraciones que no llevan a nada, pues deberían exigir que el fármaco esté suficientemente probado en la población que finalmente lo va a utilizar. Yo suelo decir que los fármacos se prueban en varones de 40 años y al final los consumen ancianas de 80. Entonces, si este fármaco es para insuficiencia cardíaca, la enfermedad de párkinson, el  deterioro cognitivo, la demencia, la diabetes…. Todas esas enfermedades son enfermedades donde el grupo más prevalente son las personas mayores, pues oiga, si usted quiere hacer un fármaco para estas personas mayores, tendrá que probarlo en un número suficiente de personas mayores en un ensayo clínico, y demostrar que su fármaco produce una serie de beneficios y tiene una serie de riesgos. Eso primero.

Segundo, que entre los beneficios que usted vaya a mirar no sea solo la mortalidad, sino también el impacto sobre la situación funcional del sujeto. Si usted va a evitar que se deteriore funcionalmente incluso puede revertir fases iniciales de la discapacidad. Esto es muy importante. Y tercero, que la seguridad del fármaco es suficiente en esta población como para poder utilizarse y a qué dosis se deben utilizar también en esta población. 

"Las agencias reguladoras deberían exigir que el fármaco esté suficientemente probado en la población que finalmente lo va a utilizar"

P.– Hemos visto que en Europa se han llevado a cabo iniciativas en este sentido ¿Son suficientes?

R.– Y eso depende de que las agencias reguladoras, las que aprueban que un fármaco se pueda dar o no , –en Europa está la Agencia Europea del Medicamento, pero luego en España también existe la Dirección General de Farmacia y existen la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. El problema es que parece que les cuesta un poco dar el paso.

Yo supongo que estas cosas hay que hacerlas con mucho cuidado, porque evidentemente no es fácil hacer estos estudios ni estos ensayos. Pero miren, antes no hacía falta ensayos para comercializar un fármaco, por ejemplo, la penicilina, pero eso cambió y ahora es impensable...  Pues el 2025 habría que hacer otro para los mayores, porque la población que enferma masivamente son personas mayores.

P.– Y ustedes desde el Centro de Investigación Clínica del Anciano, ¿pueden hacer algo al respecto?

R.– Nosotros hemos participado varios ensayos clínicos diseñados por nosotros, algunos de ellos financiados por la por la por la Unión Europea, en los cuales utilizando estos criterios hemos validado una serie de procedimientos que han demostrado ser eficaces de tratamientos en las personas mayores. Tenemos nuestros propios procedimientos de trabajo adaptados a la población anciana, que va desde cómo se hace un protocolo para validar un fármaco o una intervención terapéutica en una persona mayor, a aspectos de logística. Resulta que a veces los desplazamientos al hospital son un problema. Pues habrá que tenerlo en cuenta, para que en el presupuesto del ensayo, esté el pago del taxi o lo que sea.

A lo mejor no hay que hacer tantos análisis o pruebas, sino ir a las particularidades de los mayores.  Nosotros ahora vamos a participar en un proyecto que sea más inclusivo, desde minorías étnicas a los grupos desfavorecidos.  Nosotros hemos promovido también que ahí aparezcan también los ancianos.  Y la idea es buscar cuáles son las causas de que esto sea así y ver cómo se deberían modificar. O sea, que se van haciendo cosas, pero aún muy residuales. Nos gustaría que todo fuera más rápido.... La industria aquí juega un papel fundamental ya que es el principal promotor de estudios con medicamentos y ellos son conscientes de ello, pero también de alguna manera hay que ayudarles a que ellos diseñen estos ensayos pensando en la población a la que va destinado y también a marcarles unas unas necesidades regulatorias de la población que no se deben obviar.