Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha aportado la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la acumulación en las neuronas motoras de proteínas basura, proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula, las cuales también han sido identificadas como nueva causa del envejecimiento.
En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.
Así, este estudio, publicado en Molecular Cell, aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).
La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas -o péptidos- tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN "como si fueran alquitrán", lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.
La investigación muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas. Así, al no poder completar su ensamblaje, "la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas", explica Fernández Capetillo. "Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras", señala.
Este estudio abre, además, un nuevo frente en un área distinta: la investigación del envejecimiento.
Estrés nucleolar
Los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.
"En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos", afirma la coautora correspondiente del estudio, Vanesa Lafarga.
El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de nutrientes. El estrés nucleolar puede acabar alterando la producción de proteínas, y sus factores desencadenantes son un área muy activa de investigación.
En el trabajo los autores generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar. Pero los investigadores observaron también, de manera inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.
Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales: así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.
Se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo "es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto", asegura Fernández Capetillo.
