Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí (Estados Unidos) han identificado tres subtipos moleculares principales de la enfermedad de Alzheimer (EA) utilizando datos de la secuenciación del ARN. El estudio avanza en nuestra comprensión de los mecanismos de la EA y podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias personalizadas.
El ARN es una molécula genética similar al ADN que codifica las instrucciones para la fabricación de proteínas. La secuenciación del ARN es una tecnología que revela la presencia y la cantidad de ARN en una muestra biológica como un corte cerebral.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, pero sus manifestaciones biológicas y patológicas son muy diversas. Cada vez hay más pruebas de que la progresión de la enfermedad y las respuestas a las intervenciones difieren significativamente entre los pacientes de Alzheimer. Algunos pacientes tienen un declive cognitivo lento mientras que otros decaen rápidamente; algunos tienen una pérdida significativa de la memoria y una incapacidad para recordar nueva información mientras que otros no; y algunos pacientes experimentan psicosis y/o depresión asociada con la EA mientras que otros no.
"Tales diferencias sugieren fuertemente que hay subtipos de EA con diferentes factores biológicos y moleculares que conducen a la progresión de la enfermedad", explica Bin Zhang, autor principal del estudio, que se ha publicado en la revista científica Science Advances.
Para identificar los subtipos moleculares de la EA, los investigadores utilizaron un enfoque de biología computacional para iluminar las relaciones entre los diferentes tipos de ARN, los rasgos clínicos y patológicos, y otros factores biológicos que potencialmente impulsan el progreso de la enfermedad. El equipo de investigación analizó los datos de la secuencia de ARN de más de 1.500 muestras en cinco regiones del cerebro de cientos de pacientes fallecidos con EA y controles normales, e identificó tres importantes subtipos moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Estos subtipos de EA eran independientes de la edad y la etapa de la enfermedad, y se replicaron en múltiples regiones del cerebro en dos estudios de cohorte.
Estos subtipos corresponden a diferentes combinaciones de múltiples vías biológicas desreguladas que conducen a la degeneración cerebral. El enredo neurofibrilar de Tau y la placa beta amiloide, dos características neuropatológicas de la EA, solo aumentan significativamente en ciertos subtipos.
Muchos estudios recientes han demostrado que una respuesta inmunológica elevada puede ayudar a causar Alzheimer. Sin embargo, más de la mitad de los cerebros de la EA no muestran una respuesta inmunológica elevada en comparación con los cerebros sanos normales. El análisis reveló además que los conductores moleculares específicos del subtipo en la progresión de la EA en estas muestras.
La investigación también identificó la correspondencia entre estos subtipos moleculares y los modelos animales de EA existentes utilizados para estudios mecanicistas y para probar terapias candidatas, lo que podría explicar parcialmente por qué una gran mayoría de los medicamentos que tuvieron éxito en ciertos modelos de ratones fracasaron en los ensayos de EA en humanos, que probablemente tenían participantes pertenecientes a diferentes subtipos moleculares.
Aunque el subtipo descrito por los investigadores se realizó 'post mortem' utilizando el tejido cerebral de los pacientes, los investigadores dijeron que si los hallazgos fueran validados por estudios futuros, podrían conducir a la identificación en pacientes vivos de biomarcadores y características clínicas asociadas a estos subtipos moleculares y a un diagnóstico e intervención más tempranos.
"Nuestra identificación y caracterización sistemática de los subtipos moleculares robustos de la EA revela muchas vías de señalización nuevas desreguladas en la EA y señala nuevos objetivos. Estos hallazgos sientan las bases para determinar biomarcadores más eficaces para la predicción temprana de la EA, estudiar los mecanismos causales de la EA, desarrollar terapias de próxima generación para la EA y diseñar ensayos clínicos más eficaces y específicos, que finalmente conduzcan a la medicina de precisión para la EA. Entre los desafíos que quedan por delante para la investigación futura figuran la replicación de los resultados en cohortes más grandes, la validación de objetivos y mecanismos específicos de subtipos, la identificación de biomarcadores periféricos y las características clínicas asociadas a estos subtipos moleculares", señala Zhang.
