Investigadores del Massachusetts Institute of Technology (MIT), en Estados Unidos, han realizado el primer análisis exhaustivo de los genes que se expresan en células cerebrales individuales de pacientes con enfermedad de Alzheimer, ofreciendo así un mapa completo de cómo la enfermedad afecta al cerebro.
En concreto, el estudio, publicado en la revista Nature, ha revelado que un proceso llamado mielinización por axones se altera significativamente en pacientes con alzhéimer. Además, ha evidenciado que las células cerebrales de hombres y mujeres varían significativamente en la forma en la que sus genes responden a la enfermedad.
Los investigadores analizaron muestras de cerebro postmortem de 24 personas que mostraron altos niveles de patología de la enfermedad de Alzheimer y 24 personas de edad similar que no tenían estos signos de enfermedad. Los investigadores también tenían datos sobre el rendimiento de los sujetos en las pruebas cognitivas.
El equipo realizó una secuenciación de ARN de una sola célula en aproximadamente 80.000 células de los participantes. "Los estudios previos de expresión génica en pacientes con alzhéimer han medido los niveles generales de ARN en una sección del tejido cerebral, pero estos estudios no distinguen entre los tipos de células, lo que puede enmascarar los cambios que ocurren en tipos de células menos abundantes", han explicado los autores.
Usando el enfoque de la secuenciación de una sola célula, los investigadores pudieron analizar no solo los tipos de células más abundantes, que incluyen neuronas excitadoras e inhibidoras, sino también células cerebrales no neuronales más raras, como oligodendrocitos, astrocitos y microglia. Los investigadores descubrieron que cada uno de estos tipos de células mostraba distintas diferencias en la expresión génica en los pacientes con alzhéimer.
Algunos de los cambios más significativos ocurrieron en los genes relacionados con la regeneración de los axones y la mielinización. La mielina es una vaina grasa que aísla los axones, ayudándoles a transmitir señales eléctricas. En este sentido, los investigadores encontraron que en los individuos con alzhéimer, los genes relacionados con la mielinización se vieron afectados tanto en las neuronas como en los oligodendrocitos, las células que producen la mielina. De hecho, la mayoría de estos cambios específicos de tipo celular en la expresión génica ocurrieron temprano en el desarrollo de la enfermedad.
En etapas posteriores, los investigadores observaron que la mayoría de los tipos de células tenían patrones muy similares de cambio en la expresión génica. Específicamente, la mayoría de las células cerebrales detectaron genes relacionados con la respuesta al estrés, la muerte celular programada y la maquinaria celular necesaria para mantener la integridad de las proteínas.
Asimismo, los científicos descubrieron correlaciones entre los patrones de expresión génica y otras medidas de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer, como el nivel de placas amiloides y los enredos neurofibrilares, así como los trastornos cognitivos. Esto les permitió identificar "módulos" de genes que parecen estar relacionados con diferentes aspectos de la enfermedad.
"Para identificar estos módulos ideamos una estrategia novedosa que involucra el uso de una red neuronal artificial y que nos permitió aprender los conjuntos de genes que están vinculados a los diferentes aspectos de la enfermedad de Alzheimer de una manera completamente imparcial y basada en datos. Anticipamos que esta estrategia será valiosa para identificar también módulos de genes asociados con otros trastornos cerebrales", han aseverado.
Diferencias entre hombre y mujeres
Así, observaron que las neuronas excitadoras y otras células cerebrales de los pacientes masculinos mostraron cambios en la expresión génica menos pronunciados en la enfermedad de Alzheimer que las células de las mujeres, a pesar de que los pacientes mostraron síntomas similares, incluidas las placas de amiloide y los trastornos cognitivos. Por el contrario, las células cerebrales de pacientes mujeres mostraron cambios en la expresión génica dramáticamente más graves en la enfermedad de Alzheimer y un conjunto ampliado de vías alteradas.
Hasta el momento, no está claro por qué existe esta discrepancia, si bien la diferencia de sexo fue particularmente marcada en los oligodendrocitos, que producen mielina, por lo que los investigadores realizaron un análisis de la materia blanca de los pacientes, que se compone principalmente de axones mielinizados.
De hecho, usando un conjunto de imágenes de resonancia magnética de 500 sujetos adicionales del grupo de estudio de órdenes religiosas, los investigadores encontraron que las mujeres con graves déficits de memoria tenían mucho más daño de la sustancia blanca que los pacientes hombres emparejados.
"Hay una creciente evidencia clínica y preclínica de un dimorfismo sexual en la predisposición de la enfermedad de Alzheimer, pero no se conocen mecanismos subyacentes. Nuestro trabajo apunta a procesos celulares diferenciales que involucran a células mielinizantes no neuronales que potencialmente tienen un papel. Será clave averiguar si estas discrepancias protegen o dañan las células cerebrales solo en uno de los sexos, y cómo equilibrar la respuesta en la dirección deseada en el otro", han zanjado los expertos.
