Científicos del University College de Londres (UCL) y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han llevado a cabo un estudio pionero y han descubierto por qué una variante genética común empeora los resultados de la enfermedad en personas con las devastadoras enfermedades neurodegenerativas de inicio en la edad adulta, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT).
El estudio, publicado en la revista Nature, muestra cómo la depleción de la proteína TDP-43, asociada a casi todos los casos (97%) de ELA y la mitad de los de DFT, corrompe las instrucciones genéticas de la proteína neuronal crítica UNC13A.
Sorprendentemente, se descubrió que una misteriosa variante genética previamente asociada con el riesgo de la enfermedad aumenta la posibilidad de que las instrucciones genéticas de UNC13A se corrompan entre las personas con las enfermedades, empeorando así el riesgo y la gravedad de la ELA y la FTD.
El UNC13A permite que las neuronas (células nerviosas) se comuniquen entre sí mediante la liberación de neurotransmisores, y los datos de modelos animales sugieren que su pérdida en las neuronas puede ser fatal. Los investigadores creen que la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A en los pacientes puede tener consecuencias igualmente dañinas.
La ELA es la enfermedad más común de las neuronas motoras y no tiene cura conocida; afecta al cerebro y la médula espinal atacando las neuronas y los nervios que controlan el movimiento, provocando su muerte. En la actualidad sólo existe un fármaco aprobado para la ELA en el Reino Unido, que prolonga la vida unos meses, y sólo es eficaz para una pequeña minoría de pacientes. Un tercio de los pacientes muere en el plazo de un año tras el diagnóstico.
La DFT es una enfermedad relacionada con causas subyacentes similares; los síntomas incluyen alteraciones del lenguaje, cambios de personalidad y dificultades cognitivas.
Los investigadores afirman que el descubrimiento abre la esperanza de nuevos tratamientos ya que, si se desarrolla una terapia que bloquee la corrupción de las instrucciones genéticas de UNC13A, se podría ralentizar la progresión de la enfermedad en la mayoría de los enfermos de ELA y en aproximadamente la mitad de los pacientes con DFT.
El autor correspondiente, el profesor Pietro Fratta, del Instituto de Neurología de la UCL Queen Square, señala que "la mayoría de las investigaciones sobre terapia génica se han centrado en los genes implicados en la ELA familiar (pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad), pero la gran mayoría de los casos de ELA son esporádicos, sin antecedentes familiares conocidos".
Por su parte, el doctor Michael Ward, del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, coautor del estudio, añade que "hace tiempo que sabemos que las variantes genéticas de UNC13A provocan un mayor riesgo de ELA y demencia, pero nadie había averiguado por qué ocurre esto".
"Juntos, nuestros equipos demostraron exactamente cómo este factor de riesgo genético para la ELA interactúa con el mecanismo central de la enfermedad, la pérdida de TDP-43, para empeorar el curso de la enfermedad", resalta.
Podría decirse que la proteína más importante en la investigación de la ELA es la TDP-43, ya que en la mayoría de los casos (así como en la mitad de los casos de FTD), la proteína es expulsada incorrectamente del núcleo de la célula. Esto impide que la TDP-43 desempeñe sus importantes funciones, como la de garantizar que el ARNm se produzca correctamente.
"Hace tiempo que sabemos que la mayoría de los pacientes con ELA, y aproximadamente la mitad de los pacientes con FTD, pierden la función de una proteína clave llamada TDP-43, que causa estragos en las células nerviosas afectadas --señala Ward--. Pero no hemos sabido cómo revertir las consecuencias más problemáticas de la pérdida de TDP-43".
Como parte del estudio experimental, los investigadores utilizaron células madre humanas derivadas de la piel para crear células neuronales en placas y eliminaron la proteína TDP-43 de estas células utilizando una nueva tecnología basada en CRISPR-Cas9, la tecnología de edición de genes ganadora del premio Nobel.
Los científicos pudieron entonces estudiar en qué se diferenciaban estas neuronas sin TDP-43 de las neuronas sanas. Descubrieron que los ARNm de la proteína UNC13A estaban dañados, lo que significaba que los ribosomas de las neuronas cultivadas en el laboratorio eran incapaces de producir correctamente la proteína UNC13A.
Además, cuando el equipo analizó muestras de cerebro de pacientes con ELA y DFT, comprobó de nuevo que los ARNm de la UNC13A eran incorrectos, lo que confirma que sus experimentos reproducían el proceso de la enfermedad en el mundo real.
Dado el papel esencial que desempeña UNC13A en la facilitación de la comunicación neuronal, es probable que su corrupción perjudique la función neuronal y contribuya a la neurodegeneración en los enfermos de ELA y DFT.
El gen UNC13A y su correspondiente proteína son de gran interés para los investigadores de la enfermedad de la motoneurona y la DFT, ya que estudios anteriores han demostrado que las variantes genéticas comunes aumentan el riesgo y la gravedad de las enfermedades, a pesar de ser benignas en la mayoría de las personas no afectadas por las mismas (la mitad de la población es portadora de una de estas variantes, que sólo son perjudiciales en las personas con ELA o DFT).
Sin embargo, a pesar de más de una década de investigación, la razón exacta de esto ha seguido siendo un misterio, ya que estas variantes no alteran directamente la secuencia de codificación de la proteína UNC13A, sino que se encuentran en una región de "ADN basura".
Los investigadores creen que han descubierto la respuesta a esta pregunta crítica: han descubierto que las variantes vinculadas al riesgo aumentan en gran medida la posibilidad de que el ARNm de UNC13A se corrompa una vez que ha comenzado el curso de la enfermedad de ELA y DFT, y la pérdida asociada de la proteína TDP-43. Por lo tanto, los pacientes con estas variantes genéticas son propensos a sufrir una mayor pérdida de UNC13A, lo que resulta en una enfermedad más grave.
El coautor principal, el estudiante de doctorado Oscar Wilkins, del Instituto de Neurología Queen Square de la UCL e Instituto Francis Cric), añade que "estos resultados representan un avance significativo por varias razones. En primer lugar, explican por qué las variantes genéticas de UNC13A aumentan el riesgo de padecer enfermedades de la neurona motora y demencia, una cuestión que ha desconcertado a los investigadores durante más de una década".
"También son los primeros en demostrar un vínculo genético específico entre la pérdida de la función nuclear del TDP-43 y la ELA, mejorando la comprensión científica de este mecanismo central de la enfermedad", añade.
El profesor Fratta espera "llevar a cabo ensayos en los próximos años para desarrollar un tratamiento de este tipo que podría mejorar en gran medida la vida de los enfermos de ELA". Los investigadores confían en que, con esta nueva información, se puedan crear nuevas terapias para la enfermedad de la neurona motora que impidan que los ARNm de UNC13A se corrompan en los pacientes.
