Fármacos indicados para otras dolencias podrían ayudar a combatir el dolor crónico

El dolor crónico es, como su propio nombre indica, el que persiste durante más de tres meses, y se repite con intermitencia a lo largo de los meses o incluso años. Ahora, un grupo de científicos podría haber descubierto un nuevo tratamiento para este tipo de dolencias utilizando fármacos recomendados para otras afecciones, y que sorprendentemente también está relacionado con el cáncer de pulmón.

Con el actual problema de los opiáceos y con el objetivo de mejorar los tratamientos del dolor crónico, es necesario desarrollar nuevos fármacos: "Anteriormente habíamos demostrado que las neuronas sensoriales producen un metabolito específico, el BH4, que impulsa el dolor crónico, como el dolor neuropático o el dolor inflamatorio", afirma el director del proyecto y coautor del mismo, Shane Cronin, científico del laboratorio Penninger del IMBA y antiguo postdoctorado en el laboratorio Woolf de la Facultad de Medicina de Harvard y el Centro de Neurobiología F.M. Kirby del Hospital Infantil de Boston. "Las concentraciones de BH4 se correlacionaban muy bien con la intensidad del dolor. Así que, naturalmente, pensamos que ésta era una gran vía a la que dirigirse", asegura.

El Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias (IMBA) y la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, en Estados Unido han llevado a cabo esta investigación en ratones, y su resultados se pueden leer en la revista Science Translational Medicine.

Para saber qué fármacos reducen los niveles de BH4 en las neuronas del dolor, realizaron un "cribado fenotípico" de 1.000 medicamentos que están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Con este enfoque pudieron utilizar diferentes herramientas para identificar las propiedades analgésicas no descritas.

Lo primero que descubrió el equipo fue el vínculo de los efectos de fármacos como la clonidina y la capsaicina con la  vía BH4: "Sin embargo, nuestro cribado fenotípico también nos permitió 'reutilizar' un fármaco sorprendente", afirma Cronin.

Se trata de la flufenazina, un antipsicótico que se ha utilizado para tratar la esquizofrenia: "Descubrimos que la flufenazina bloquea la vía del BH4 en los nervios lesionados. También demostramos sus efectos en el dolor crónico tras una lesión nerviosa in vivo", explica Cronin.

Los investigadores se dieron cuenta de que la dosis analgésica de flufenazina que hacía efecto a los modelos de ratón se podía comparar con el extremo inferior de las dosis indicadas con seguridad para la esquizofrenia en humanos.

Por otro lado, el estudio descubrió un vinculo entre la vía del BH4 y la señalización del EGFR/KRAS, implicada en múltiples cánceres. Si se bloquea esta señalización, la sensibilización al dolor disminuye porque descienden los niveles de BH4. Los expertos decidieron centrarse en esta vía porque los genes del EGFR y el KRAS son los dos que mutan con más frecuencia en el cáncer de pulmón.

Los tratamientos actuales son ineficaces

Los investigadores descubrieron que al suprimir la enzima GCH1 en la vía del BH4, los ratones de cáncer de pulmón impulsado por KRAS desarrollaron menos tumores, y su esperanza de vida aumentó. Este hallazgo llevó a los expertos a pensar que el cáncer de pulmón y el dolor crónico se relacionan a través de las  EGFR/KRAS y BH4, lo que podría ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para ambas afecciones.

"En la actualidad, el dolor crónico está sometido a tratamientos paliativos a menudo ineficaces. Además, los analgésicos eficaces, como los opiáceos, pueden conducir, si se utilizan de forma inadecuada, a una grave adicción. Por tanto, es fundamental encontrar y desarrollar fármacos nuevos y reutilizados para tratar el dolor crónico", afirma el coautor Clifford Woolf, profesor de neurología y neurobiología de la Facultad de Medicina de Harvard y director del Centro de Neurobiología F.M. Kirby del Hospital Infantil de Boston.

Uno de los aspectos que más ha llamado la atención a los expertos ha sido la relación mecánica entre el dolor y el cáncer de pulmón: "Los mismos factores desencadenantes que impulsan el crecimiento de los tumores parecen estar también implicados en la aparición del dolor crónico, que a menudo experimentan los pacientes con cáncer. También sabemos que los nervios sensoriales pueden impulsar el cáncer, lo que podría explicar el circuito vicioso del cáncer y el dolor", señala el coautor Josef Penninger, jefe del grupo IMBA y director fundador, que actualmente también es director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de la Columbia Británica (UBC), en Vancouver (Canadá).

"Por lo tanto, comprender estas conexiones cruzadas no sólo es fundamental para los tratamientos del cáncer, sino que también podría ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer hacia un menor dolor", concluye.