Un estudio publicado en la revista Nature Genetics ha arrojado nuevos conocimientos sobre la enfermedad del Alzheimer. En concreto, investigadores de Europa, Estados Unidos y Australia han identificado 75 regiones del genoma asociadas a la enfermedad. Cuarenta y dos de estas regiones son nuevas, es decir, nunca antes se habían implicado en la enfermedad. Estos resultados aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos biológicos en juego y abren nuevas vías de tratamiento y diagnóstico.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, una enfermedad compleja y multifactorial, que suele desarrollarse después de los 65 años, con un fuerte componente genético. Se cree que la mayoría de los casos están causados por la interacción de diferentes factores de predisposición genética con factores ambientales.
Identificar los factores de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer es esencial si queremos mejorar nuestra comprensión y tratamiento de la misma. Los avances en el análisis del genoma humano, junto con los estudios de asociación de todo el genoma, están dando lugar a importantes avances en este campo.
Aunque el conocimiento de la enfermedad sigue mejorando, por el momento no hay cura. Los medicamentos disponibles se dirigen principalmente a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento. Para comprender mejor los orígenes de la enfermedad, uno de los principales retos de la investigación es caracterizar mejor sus factores de riesgo genéticos, identificando los procesos fisiopatológicos en juego, y proponer así nuevas dianas terapéuticas.
En el marco de una colaboración internacional, investigadores del Inserm, del Instituto Pasteur de Lille, del Hospital Universitario de Lille y de la Universidad de Lille (Francia) realizaron un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre el mayor grupo de pacientes de Alzheimer creado hasta ahora, bajo la coordinación del director de investigación del Inserm, Jean-Charles Lambert.
Además ha contado con el European Alzheimer's & Dementia Biobank (EADB), con el liderazgo de los centros de España por parte de Ace Alzheimer Center Barcelona, entidad dedicada al diagnóstico, tratamiento e investigación de la enfermedad de Alzheimer, y con la participación de la Fundación CIEN (Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas).
Ambos centros son los promotores del consorcio nacional de genética de demencias GR@ACE (Genome Research at Ace) / DEGESCO, iniciativa que aglutina a los principales centros nacionales y que se articula en el marco del CIBERNED (el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas al que pertenecen 35 de los investigadores que han desarrollado el estudio).
El doctor Pascual Sánchez Juan, director científico de la Fundación CIEN, ha resaltado el papel del consorcio DEGESCO, advierte que el trabajo "supone un paso importante no sólo en el conocimiento de las causas de la enfermedad, sino en el uso de esta información en la clínica y hacia el establecimiento de la medicina de precisión".
"Los sistemas de puntuación del riesgo genético y los nuevos avances en marcadores de sangre y 'marcadores digitales' serán un punto de inflexión en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, permitiendo una mayor precisión y precocidad a la hora de poner en marcha las intervenciones terapéuticas. Estas son líneas de investigación prioritarias de la Fundación CIEN, ACE y DEGESCO", añade.
Por su parte, el doctor Adolfo López de Munain, neurólogo clínico y director científico del CIBERNED, considera que este trabajo "refleja el potencial científico de los grupos de investigación cuando se agrupan en pos de un objetivo común y, por otro lado, identifica pistas fisiopatológicas en relación con la enfermedad que podrían apuntar a nuevas estrategias terapéuticas sobre bases comunes con otras enfermedades del sistema nervioso central".
Análisis de genoma completo
Impulsados por los avances en el análisis del genoma, estos estudios consisten en analizar el genoma completo de decenas de miles o cientos de miles de individuos, sanos o enfermos, con el objetivo de identificar factores de riesgo genético asociados a aspectos concretos de la enfermedad.
Gracias a este método, los científicos pudieron identificar 75 regiones (loci) del genoma asociadas al Alzhéimer, 42 de las cuales no se habían implicado antes en la enfermedad. "Tras este importante descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles un significado en relación con nuestros conocimientos clínicos y biológicos, y así comprender mejor los mecanismos celulares y los procesos patológicos en juego", explica Lambert.
En la enfermedad de Alzheimer, dos fenómenos cerebrales patológicos están ya bien documentados: la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas.
En el nuevo estudio los científicos confirmaron la importancia de estos procesos patológicos. Sus análisis de las distintas regiones del genoma confirman que algunas están implicadas en la producción de péptidos amiloides y en la función de la proteína Tau.
Además, estos análisis también revelan que una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía (células inmunitarias presentes en el sistema nervioso central que desempeñan un papel de "recolector de basura" eliminando las sustancias tóxicas) está en juego en la enfermedad de Alzheimer.
Por último, este estudio muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está implicada en la enfermedad.
Estos hallazgos confirman y amplían nuestros conocimientos sobre los procesos patológicos implicados en la enfermedad y abren nuevas vías de investigación terapéutica. Por ejemplo, confirman la utilidad de lo siguiente: la realización de ensayos clínicos de terapias dirigidas a la proteína precursora amiloide, la continuación de la investigación sobre las células microgliales iniciada hace unos años y la focalización en la vía de señalización del TNF-alfa.
Basándose en sus hallazgos, los investigadores también idearon una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo desarrollarán, en los tres años siguientes a su manifestación clínica, la enfermedad de Alzheimer.
"Aunque esta herramienta no está pensada en absoluto para su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser muy útil a la hora de establecer ensayos terapéuticos para categorizar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de los medicamentos que se están probando", explica Lambert.
Con el fin de validar y ampliar sus hallazgos, el equipo desea ahora continuar su investigación en un grupo aún más amplio. Más allá de esta caracterización exhaustiva de los factores genéticos de la enfermedad de Alzheimer, el equipo también está desarrollando numerosos enfoques de biología celular y molecular para determinar su papel en su desarrollo.
Además, dado que la investigación genética se ha realizado principalmente en poblaciones caucásicas, una de las consideraciones para el futuro será realizar el mismo tipo de estudios en otros grupos para determinar si los factores de riesgo son los mismos de una población a otra, lo que reforzaría su importancia en el proceso fisiopatológico.
