Un mecanismo en el tejido cerebral podría explicar por qué las mujeres son más vulnerables a la enfermedad de Alzheimer. Así lo han descubierto investigadores de la Universidad Case Western Reserve, en Estados Unidos, en un estudio publicado en la revista científica Cell. En concreto, detectaron que el cerebro femenino muestra una mayor expresión de una determinada enzima en comparación con el masculino, lo que provoca una mayor acumulación de una proteína llamada tau.
La proteína tau es la responsable de la formación de cúmulos de proteínas tóxicas en el interior de las células nerviosas del cerebro de los enfermos de alzhéimer. La enzima, conocida como peptidasa específica de la ubiquitina 11 (USP11), está ligada al cromosoma X, es decir, se encuentra en los genes del cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales de cada célula.
"Estamos especialmente entusiasmados con este hallazgo porque sienta las bases para el desarrollo de nuevos medicamentos neuroprotectores. Este estudio también establece un marco para identificar otros factores ligados al cromosoma X que podrían conferir una mayor susceptibilidad a la tauopatía en las mujeres", ha comentado David Kang, catedrático de Patología Howard T. Karsner de la Facultad de Medicina Case Western Reserve y coautor del estudio.
Alzheimer, mujeres y tau
Las mujeres padecen la enfermedad de Alzheimer con una frecuencia aproximadamente dos veces mayor que los hombres. El mecanismo que subyace a esta mayor vulnerabilidad no está claro, pero una posible explicación es que las mujeres presentan un depósito de tau significativamente mayor en el cerebro.
"Cuando una proteína tau concreta deja de ser necesaria para la función de su célula nerviosa, normalmente se destina a su destrucción y eliminación. A veces este proceso de eliminación se interrumpe, lo que hace que la tau se agregue patológicamente dentro de las células nerviosas. Esto conduce a la destrucción de las células nerviosas en condiciones llamadas tauopatías, la más conocida de las cuales es la enfermedad de Alzheimer", explica Kang.
El proceso de eliminación del exceso de tau comienza con la adición de una etiqueta química llamada ubiquitina a la proteína tau. La presencia de ubiquitina en tau está regulada por un sistema equilibrado de enzimas que añaden o eliminan la etiqueta de ubiquitina. Dado que la disfunción de este proceso equilibrado puede dar lugar a una acumulación anormal de tau en la enfermedad de Alzheimer, Kang y el coautor del estudio, Jung-A Woo, profesor adjunto de la Case Western Reserve, buscaron por qué podía ocurrir esto.
En concreto, buscaron un aumento de la actividad del sistema enzimático que controla la eliminación de la etiqueta de ubiquitina, porque la sobreactivación de este lado del equilibrio podría conducir a la acumulación patológica de tau. "Pensamos que si esto se podía identificar, entonces podría proporcionar una base para el desarrollo de nuevos medicamentos que pudieran restaurar el equilibrio adecuado de los niveles de tau en el cerebro", apunta Kang.
Descubrieron que las mujeres expresan naturalmente niveles más altos de USP11 en el cerebro que los hombres, y también que los niveles de USP11 se correlacionan fuertemente con la patología de tau en el cerebro de las mujeres, pero no de los hombres.
Los investigadores también descubrieron que cuando eliminaron genéticamente la USP11 en un modelo de ratón con patología tau cerebral, las hembras estaban preferentemente protegidas contra la patología tau y el deterioro cognitivo. Los machos también estaban protegidos contra la patología tau en el cerebro, pero no en la misma medida que las hembras.
Estos resultados sugieren que la excesiva actividad de la enzima USP11 en las hembras es la causa de su mayor susceptibilidad a la patología tau en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los autores advierten que los modelos animales pueden no reflejar plenamente la patología de tau observada en los seres humanos.
"En cuanto a las implicaciones, la buena noticia es que la USP11 es una enzima, y las enzimas pueden inhibirse tradicionalmente de forma farmacológica. Nuestra esperanza es desarrollar un medicamento que funcione de este modo, para proteger a las mujeres del mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer", remacha Kang.
