El fármaco contra el alzhéimer lecanemab ralentiza un 27 por ciento el deterioro cognitivo después de administrarlo durante 18 meses, según un estudio de fase 3 presentado este martes en la 15 Conferencia sobre Ensayos Clínicos de la Enfermedad de Alzheimer (CTAD, por sus siglas en inglés) y publicado en la revista científica The New England Journal of Medicine, una de las más prestigiosas a nivel mundial.
"Los resultados demuestran que lecanemab ralentiza el deterioro cognitivo, lo cual es una buena noticia para los millones de pacientes y familias que padecen alzhéimer", ha comentado el cofundador y director científico de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF, por sus siglas en inglés), Howard Fillit.
La investigación sobre la causa del alzhéimer se centra principalmente en el papel de dos proteínas. La primera es beta amiloide, un fragmento de una proteína más grande. Cuando estos fragmentos se agrupan, parecen tener un efecto tóxico en las neuronas e interrumpen la comunicación entre células. Estos grupos forman depósitos más grandes llamados placas amiloides, que también incluyen otros desechos celulares.
Las proteínas tau también parecen estar implicadas en la enfermedad. Juegan un papel en el sistema interno de apoyo y transporte de una neurona para transportar nutrientes y otros materiales esenciales. En el alzhéimer, las proteínas tau cambian de forma y se organizan en estructuras llamadas ovillos neurofibrilares. Estos ovillos interrumpen el sistema de transporte y son tóxicos para las neuronas.
La ADDF considera que, en vista de los resultados publicados este martes, el lecanemab, que elimina el amiloide y cuya aprobación acelerada por parte de Estados Unidos está prevista para el 6 de enero de 2023, será "un paso positivo en el tratamiento del alzhéimer".
"Beneficio significativo"
Estos datos ya se presentaron en una nota de prensa el pasado 28 de septiembre por las compañías responsables del fármaco, Eisai y Biogen. Sin embargo, la comunidad científica estaba a la espera de la publicación de datos analizados por otros científicos, lo que se conoce como revisión por pares.
En declaraciones a SMC España, Raquel Sánchez-Valle, jefa de Servicio de Neurología del Hospital Clínic de Barcelona, ha destacado que "los resultados anunciados se mantienen tras la revisión por pares".
La experta ha aplaudido el "beneficio significativo del tratamiento con lecanemab a los 18 meses de tratamiento", ya que se ralentiza hasta un 27 por ciento el deterioro cognitivo, lo que indica que el estudio es exitoso porque "se diseñó para identificar una diferencia igual o superior al 25 por ciento".
Respecto al efecto clínico del fármaco, Sánchez-Valle cree que "es modesto", aunque ha puntualizado que "actualmente no hay consenso sobre qué magnitud de cambio ha de ser considerada relevante". Por ello, manifiesta que "será necesario disponer de datos a más largo plazo para conocer si este efecto clínico se mantiene, se incrementa o es transitorio para conocer su potencial impacto clínico".
En la misma línea, Marc Suárez-Calvet, neurólogo e investigador del Grupo de Investigación en Fisiología de la Cognición y Prevención del Alzhéimer del IMIM-Hospital del Mar, también ha expresado que "el ensayo clínico demuestra su objetivo principal: existe un menor deterioro cognitivo y funcional en el brazo de tratamiento comparado con el de placebo".
"El estudio también demuestra que lecanemab reduce de forma importante el acúmulo de amiloide en el cerebro. También es mejor que el placebo en todos los objetivos secundarios estudiados, que incluyen otras escalas cognitivas y biomarcadores biológicos. En conclusión, se trata de un estudio bien diseñado, riguroso y que apunta a un efecto beneficioso de lecanemab en las fases iniciales del alzhéimer", ha sostenido en declaraciones a SMC España.
Dos muertes en el ensayo clínico
Por otra parte, la revista científica Science ha descrito la muerte de una voluntaria del ensayo a causa de una hemorragia cerebral masiva. Esta muerte, la segunda producida en el estudio con lecanemab, ha producido ciertas dudas sobre su seguridad en determinados pacientes.
La mujer sufrió un derrame cerebral y fue tratada con un anticoagulante, el activador tisular del plasminógeno (rtPA), que provocó inmediatamente la hemorragia. También tenía angiopatía amiloide cerebral (AAC), una enfermedad en la que el músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro se sustituye gradualmente por depósitos de amiloide.
El lecanemab se dirige al amiloide y, según los expertos en AAC, su uso probablemente debilitó los vasos sanguíneos de la mujer, desencadenando la hemorragia. Aunque puede ser difícil de diagnosticar antes de la muerte, incluso con escáneres cerebrales, la AAC se da en cerca de la mitad de los pacientes con alzhéimer, por lo que "podría ser peligroso administrar el lecanemab sin advertencias firmes sobre su aparente interacción con los anticoagulantes", según un comunicado de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS, por sus siglas en inglés).
Sánchez-Valle ha sido más rotunda sobre la seguridad del fármaco: "No creo que se pueda atribuir al efecto directo del lecanemab la hemorragia que llevó al fallecimiento de esta paciente, sino al rtPA".
La experta cree que "habrá que analizar el caso y valorar si es seguro el uso del fármaco rtPA en pacientes que reciban lecanemab o se ha de evitar, como hay que hacer en otras situaciones clínicas y con otros fármacos".
Suárez-Calvet ha pedido cautela: "Habrá que estudiar si estos fallecimientos son atribuibles al fármaco o a otras razones. Dado que el alzhéimer es una enfermedad heterogénea, será importante determinar qué pacientes puede potencialmente beneficiarse más de este tratamiento y quiénes de ellos tienen un mayor riesgo de efectos secundarios".
Al margen de las muertes, Sánchez-Valle ha detallado que un 21,5 por ciento de los tratados con lecanemab presentaron alguna de las alteraciones en resonancia magnética que se han relacionado con amiloide (ARIA), frente a un 9,5 por ciento en la rama placebo.
Estas alteraciones, además, fueron más frecuentes en los portadores del genotipo e4 del gen APOE. Según la experta, esto indica que, "si bien estas alteraciones pueden aparecer espontáneamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer, este tratamiento antiamiloide aumenta su frecuencia, especialmente en los pacientes genéticamente más susceptibles".
Si bien la mayoría de estas alteraciones no se acompañaron de síntomas, un 3,5 por ciento de los pacientes que recibieron lecanemab presentaron síntomas relacionados con estas alteraciones en la resonancia. De los que recibieron lecanemab, 5 (0,6%) presentaron una hemorragia cerebral y 1 (0,1%) de los que recibieron placebo. En cualquier caso, "no existen diferencias en el número de fallecidos o el número total de efectos adversos entre el brazo tratado con lecanemab y el placebo", tal y como explica Suárez-Calvet.
"Estos efectos son en mi opinión relevantes y requieren monitorización estrecha del fármaco, especialmente los primeros meses, y conocimiento por parte de los pacientes que reciban el fármaco, pero no creo que per se sean un motivo, en este momento, para evitar su uso", ha concluido Sánchez-Valle.
"Aunque estas alteraciones no son graves en la mayoría de los casos, deben ser estudiadas en detalle. El mismo estudio muestra que son los pacientes con el alelo 4 del gen de la APOE aquellos que tienen un mayor riesgo de efectos adversos en forma de ARIA. Probablemente habrá que individualizar el tratamiento y las dosis administradas para estos pacientes", ha remachado Suárez-Calvet.
