Nuevo hito contra el alzhéimer: un tratamiento elimina las 'células zombi' que inflaman el cerebro

Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest, en Estados Unidos demuestran la seguridad de un tratamiento en fase I diseñado para eliminar las células senescentes o "zombis" en pacientes con alzhéimer, según un reciente estudio publicado en la revista Nature Medicine. 

Para encontrar tratamientos eficaces y ralentizar la progresión de esta enfermedad, los investigadores han avanzado mucho en el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos contra las placas betaamiloides, una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. Las placas beta-amiloides son acumulaciones de fragmentos de proteínas cerebrales que pueden afectar a la cognición.  Sin embargo, los fármacos recientes sólo han dado resultados modestos.

Las células senescentes son células viejas y enfermas que no pueden repararse adecuadamente y no mueren cuando deberían. En su lugar, funcionan de forma anómala y liberan sustancias que matan a las células sanas circundantes y provocan inflamación. Con el tiempo, se acumulan en los tejidos de todo el organismo y contribuyen al proceso de envejecimiento, al deterioro neurocognitivo y al cáncer.

Descubrimiento en 2018

"En 2018, encontramos evidencia de células senescentes en la enfermedad de Alzheimer humana –recuerda Miranda Orr, profesora asociada de gerontología y medicina geriátrica en la Facultad de Medicina de la Universidad Wake Forest–. En modelos de ratón, también descubrimos que contribuyen a la pérdida de células cerebrales, la inflamación y el deterioro de la memoria".

Los investigadores reutilizaron un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y diseñado para eliminar las células cancerosas (dasatinib) en combinación con un flavonoide, un antioxidante de origen vegetal (quercetina). "Nuestras investigaciones anteriores han demostrado que la combinación de estos dos fármacos actúa sobre las células senescentes y les permite morir", señala Orr.

"Sabemos que eliminaron células cerebrales senescentes en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, y ya se había demostrado su seguridad en pacientes con otras dolencias". Para el estudio actual, codirigido por la doctora Mitzi Gonzales, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, el equipo de investigación reclutó a cinco participantes mayores de 65 años con síntomas de enfermedad de Alzheimer en fase inicial.

Descubrir si los medicamentos entraban en el sistema nervioso central

Los participantes recibieron dasatinib oral más quercetina durante dos días consecutivos, seguidos de dos semanas sin fármacos. El ciclo se repitió seis veces durante un total de 12 semanas. "Nuestro objetivo principal era determinar si los medicamentos penetraban en el sistema nervioso central –explica Orr–. Recogimos muestras del líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes antes de administrar la primera dosis del medicamento y después de la última".

El equipo de investigación también recopiló datos sobre la seguridad y eficacia de los dos fármacos mediante el seguimiento de los efectos secundarios. Evaluaron biomarcadores de senescencia en el LCR y la sangre, así como la cognición y las imágenes cerebrales de los pacientes antes del tratamiento y después de completar el estudio de 12 semanas.

Descubrieron que tanto los niveles de dasatinib como los de quercetina aumentaban en la sangre, y se detectó dasatinib en el LCR de cuatro sujetos. La quercetina no se detectó en el LCR de ninguno de los participantes. "También determinamos que el tratamiento era seguro, factible y bien tolerado --destaca Orr--. No hubo cambios significativos en la función cerebral según lo determinado por la evaluación de la memoria y las imágenes cerebrales para proporcionar evidencia adicional de que es una terapia segura para evaluar más a fondo".

Importante reducción en la inflamación

También observaron indicios de que la terapia combinada eliminó el amiloide del cerebro y redujo la inflamación en la sangre. "Sin embargo, no debemos sobreinterpretar estos resultados –indica–. El número de personas inscritas era reducido y no había un brazo placebo para comparar los resultados". Asimismo, hallaron un aumento de la inflamación en los biomarcadores del LCR.

Según Orr, una posible explicación es un aumento transitorio de la inflamación cuando se eliminan las células senescentes. Este aumento también podría ser un marcador de la muerte de las células senescentes o podría indicar una inflamación asociada al tratamiento. "Tendremos que vigilar esto de cerca en nuestro próximo ensayo", señala Orr, cuya investigación sobre la senescencia celular aparece actualmente en un número especial de 'National Geographic' centrado en el envejecimiento.

"La investigación de la doctora Orr es fundamental en este momento crucial de la investigación sobre el alzhéimer, en el que el foco de atención se desplaza del amiloide y la tau, las características clásicas de la enfermedad, hacia cómo la biología del envejecimiento subyace a la enfermedad", afirma el doctor Howard Fillit, cofundador y director científico de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF).

Nuevos ensayos

"El envejecimiento es el principal factor de riesgo del alzhéimer, y es importante que se exploren nuevos enfoques para desarrollar terapias, como los senolíticos, dirigidas al envejecimiento biológico –añade–. El alzhéimer es una enfermedad multifacética y, al igual que ocurre con el cáncer, necesitaremos múltiples opciones de tratamiento que puedan combinarse y personalizarse para mejorar las perspectivas de millones de pacientes con Alzheimer".

El equipo de investigación de Orr está llevando a cabo un ensayo clínico de fase II de 3 millones de dólares financiado por el ADDF para comprobar los efectos de la eliminación de células senescentes con la terapia combinada. "Podemos avanzar con confianza con una población de estudio mayor y un brazo placebo sabiendo que el tratamiento es seguro --asegura--. También esperamos saber más sobre cómo puede influir el tratamiento en los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer".